瘦素联合脂联素在结直肠癌与结直肠腺瘤鉴别诊断中的应用价值

杨邯平, 刘 冰, 张慧英, 王 琳, 刘国华

(河北省邯郸市第一医院 普外科, 河北 邯郸, 056000)

结直肠癌是临床上常见的消化系统恶性肿瘤。近年来研究[1]发现，结直肠癌患者生存期与病情进展有关，Ⅰ期、Ⅱ期患者的5年生存率依次为91%、82%, 而Ⅳ期患者的5年生存率仅为12%。结直肠腺瘤是结直肠癌的癌前病变，属于大肠良性上皮肿瘤。研究[2]显示结直肠腺瘤同时具有炎症性质和恶性病变倾向。因此，早期发现结直肠癌和结直肠腺瘤是降低结直肠癌死亡率的关键因素之一。脂肪细胞具有类似内分泌的功能，对生长激素、胰岛素和甲状腺激素有调节作用，也会分泌一些脂肪因子，例如瘦素、脂联素[3]。瘦素与受体结合后具有促进细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进血管生成、增强肿瘤治疗效果等作用[4]。流行病学证据[5]显示，低脂联素水平或是结直肠癌的危险因素。本研究探讨瘦素、脂联素在结直肠癌和结直肠腺瘤鉴别诊断中的价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年1月—2020年1月邯郸市第一医院收治的140例结直肠癌患者为结直肠癌组, 168例结直肠腺瘤患者为结直肠腺瘤组。结直肠癌组男78例，女62例，年龄45～80岁，平均(63.82±10.11)岁; 结直肠癌分类包括管状腺癌69例，绒毛样管状腺癌71例; 临床分期参照《NCCN结直肠癌临床实践指南(2011版)》[6], 可分为Ⅰ～Ⅱ期68例, Ⅲ～Ⅳ期72例; 分化程度包括低分化73例，中高分化67例; 有局部淋巴结转移者71例，无淋巴结转移者69例。结直肠腺瘤组男94例，女74例，年龄45～80岁，平均(63.66±10.24)岁; 结直肠腺瘤分类包括管状腺瘤68例，绒毛样管状腺瘤100例; 分化程度包括低分化64例，高分化104例。纳入标准: ① 符合结直肠癌、结直肠腺瘤诊断标准者，均经临床症状、肠镜检查及病理结果确诊; ② 临床资料完整者; ③ 结直肠癌首次患病者。排除标准: ① 合并严重的心、肝、肾等重要脏器功能不全者; ② 合并其他恶性肿瘤者; ③ 存在结直肠癌家族疾病史者。另选取在该院体检健康者170例为对照组，其中男92例，女78例，年龄45～80岁，平均(63.27±10.03)岁。结直肠癌组、结直肠腺瘤组及对照组的年龄、性别比较，差异无统计学意义(P>0.05), 具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准同意，患者及家属对研究内容知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 样品采集: 采集对照组体检当天静脉血4～6 mL, 采集结直肠癌组、结直肠腺瘤组入院后次日清晨空腹静脉血4～6 mL, 均装在普通采血管中, 4 ℃下以3 000转/min(离心机半径为8 cm)离心15 min, 留取上清并冻存于-80 ℃冰箱中待测。

1.2.2 检测指标: 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中瘦素、脂联素水平，操作步骤严格按照瘦素ELISA试剂盒[货号: 900-K90, 派普泰克生物科技(苏州)有限公司]、脂联素ELISA试剂盒[货号: CSB-E13400h, 武汉华美生物工程有限公司]要求进行。瘦素、脂联素水平均重复测量3次，最终结果取平均值。

1.2.3 一般资料收集: 收集结直肠腺瘤组、结直肠癌组及对照组受试者的一般资料，包括体质量指数(BMI)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平，血清LDL-C、HDL-C、TC、TG采用日立7600-20生化全自动分析仪进行检测。

1.3 统计学分析

2 结 果

2.1 各组一般资料比较

结直肠腺瘤组与结直肠癌组的TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05); 与对照组比较，结直肠腺瘤组、结直肠癌组患者BMI、HDL-C较低，而TG、TC、LDL-C较高，差异有统计学意义(P<0.05); 与结直肠腺瘤组比较，结直肠癌组BMI较低，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 各组一般资料比较

2.2 各组血清瘦素、脂联素水平比较

与对照组比较，结直肠腺瘤组、结直肠癌组血清瘦素水平较高，脂联素水平较低，差异有统计学意义(P<0.05); 与结直肠腺瘤组比较，结直肠癌组血清瘦素水平较高，脂联素水平较低，差异有统计学意义(P< 0.05)。见表2。

表2 各组血清瘦素、脂联素水平比较

2.3 结直肠腺瘤、结直肠癌患者血清瘦素与脂联素的相关性分析

Pearson相关分析结果显示，结直肠腺瘤患者血清瘦素与脂联素呈负相关(r=-0.493,P<0.001), 结直肠癌患者血清瘦素与脂联素也呈负相关(r=-0.537,P<0.001)。见图1。

2.4 Logistic回归模型分析发生结直肠癌的危险因素

以患者是否发生结直肠癌为因变量，以TG、TC、LDL-C、HDL-C、BMI、瘦素、脂联素为自变量，进行Logistic回归分析的结果显示，高水平瘦素、低水平脂联素是结直肠癌发生的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 Logistic回归模型分析发生结直肠癌的危险因素

2.5 血清瘦素、脂联素及二者联合对结直肠癌、结直肠腺瘤的鉴别诊断价值

ROC曲线分析显示，瘦素、脂联素对结直肠癌、结直肠腺瘤的鉴别诊断的曲线下面积(AUC)分别为0.862、0.830, 灵敏度分别为74.30%、76.80%, 特异度分别为89.30%、87.10%, 阳性预测值分别为85.25%、83.59%, 阴性预测值分别为80.65%、81.67%, 截断值分别为3.35 ng/mL、13.13 μg/mL; 二者联合检测对结直肠癌、结直肠腺瘤的鉴别诊断的AUC为0.905, 灵敏度为90.00%, 特异度为82.70%, 阳性预测值为81.29%, 阴性预测值为90.85%, 其中二者联合检测的AUC高于脂联素单独检测的AUC, 差异有统计学意义(Z=2.500,P<0.05)。见图2。

3 讨 论

大多数结直肠癌由结直肠腺瘤发展而来。有研究[7]显示脂肪细胞分泌的脂肪因子(瘦素、脂联素等)与结直肠腺瘤的生长及恶化有密切关系。研究[8]发现脂肪因子(瘦素、脂联素等)与结直肠癌的发生具有密切关系。瘦素、脂联素在减少食物摄入、调节体质量(减少体内脂肪)等方面发挥重要作用[9]。本研究发现结直肠癌组BMI小于结直肠腺瘤组，提示结直肠癌患者体质量减少可能与瘦素、脂联素水平变化有关。

脂肪组织不仅可以储存能量，在许多病理过程中也发挥着重要的调节作用[11]。瘦素、脂联素是脂肪细胞因子，具有促炎特性，在代谢稳态、慢性炎症及肿瘤发生中扮演重要角色[10-11]。Pearson相关分析结果显示，结直肠腺瘤患者、结直肠癌患者血清瘦素与脂联素呈负相关，提示瘦素可能与脂联素共同影响结直肠癌发生。研究[12]证明瘦素可调节免疫反应并促进细胞增殖，但其主要调节下丘脑中的中枢神经系统，即通过抑制饥饿来储存能量; 脂联素对瘦素有拮抗作用，其主要通过调节脂质代谢、增加胰岛素敏感性来抑制细胞生长和存活。在体外，瘦素具有促进结肠细胞生长、增殖、存活(抗凋亡)、免疫反应、迁移和血管生成等作用[13]。本研究发现结直肠腺瘤组、结直肠癌组患者血清瘦素水平显著高于对照组，结直肠癌组患者血清瘦素水平显著高于结直肠腺瘤患者，提示瘦素可能参与结直肠腺瘤、结直肠癌的发生，瘦素或可通过促进上皮间质转化影响结直肠癌病情。ROC曲线分析显示，瘦素对结直肠癌、结直肠腺瘤的鉴别诊断的AUC为0.862, 灵敏度为74.30%, 特异度为89.30%, 提示检测瘦素水平可能对鉴别结直肠癌、结直肠腺瘤具有一定的临床价值。

脂联素具有抗炎、抗癌、促进胰岛素敏感性等多种生物学功能[14]。研究[15]显示，较低的脂联素水平与胰岛素抵抗有关; 脂联素通过分布于全身的3种已知受体[脂联素受体1(AdipoR1)、脂联素受体2(AdipoR2)和T-钙黏素(T-cadherin)]介导其生物学功能，脂联素通过受体AdipoR1和AdipoR2的神经酰胺酶活性增强肝脏中的神经酰胺分解代谢，增加胰岛素抵抗。脂联素是一种胰岛素增敏激素，可能对胰岛素抵抗风险较高的患者有更显著的影响。研究[16]发现脂联素与前列腺癌患者BMI呈负相关，同时脂联素可抑制前列腺癌细胞增殖和血管生成。有研究[17]发现，在结直肠息肉细胞中，脂联素敲低可导致结直肠息肉的多样性增加，与野生型结直肠息肉细胞相比，脂联素敲低将导致息肉更具侵袭性和转移性; 脂联素可通过防止杯状细胞凋亡和促进上皮细胞分化为杯状细胞而对炎症诱导的结肠癌具有保护作用; 在结直肠癌细胞系中，脂联素通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)磷酸化诱导G1/S细胞周期停滞，并过表达p21和p27, 促使脂联素诱导的细胞出现生长停滞。本研究发现结直肠腺瘤组、结直肠癌组患者血清脂联素水平显著低于对照组，结直肠癌组患者血清脂联素水平显著低于结直肠腺瘤患者，提示脂联素可能参与结直肠腺瘤、结直肠癌发生。Logistic回归分析显示，高水平瘦素、低水平脂联素是结直肠癌发生的独立危险因素，提示瘦素、脂联素可能影响结直肠癌的发生。ROC曲线分析显示，脂联素对结直肠癌、结直肠腺瘤的鉴别诊断的AUC为0.830, 灵敏度为76.80%, 特异度为87.10%; 脂联素与瘦素联合检测对结直肠癌、结直肠腺瘤的鉴别诊断的AUC为0.905, 灵敏度为90.00%, 特异度为82.70%, 提示二者联合检测的价值更高。

综上所述，与结直肠腺瘤患者相比，结直肠癌患者血清瘦素水平上调，脂联素水平下调，脂联素与瘦素联合检测对鉴别诊断结直肠癌、结直肠腺瘤具有较高的临床应用价值。