基于关联规则分析真实世界的肾恶性肿瘤联合用药特征

赵凤英 李斌斌,2 谢雁鸣 刘 峘 张 寅 鹿 琦 庄 严

(1 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京，100700； 2 中国中医科学院广安门医院，北京，100053； 3 中国人民大学统计学院，北京，100872； 4 解放军海军总医院，北京，100048)

肾恶性肿瘤常指肾癌，肾癌占全部肾恶性肿瘤的80%～90%[1]，其他还包括尿路上皮肿瘤、肾肉瘤，还有罕见的转移性肿瘤和淋巴瘤等。全球每年约有40万人罹患肾恶性肿瘤，其中44%左右死于该疾病[2]。流行病学研究成果表明，2014年我国大概每10万人中就有4.99人罹患肾癌[3]，全世界的发病率都在增加[4]。肾癌患者的临床表现具有多样性、多变性，有些症状是肿瘤本身直接导致的，有些可能是副肿瘤综合征或转移灶的原因。副肿瘤综合征指由肾癌分泌的产物间接引起的异常免疫反应，或者由神经系统、内分泌系统、造血系统、消化系统、肾脏、皮肤、骨骼和关节或其他未知原因引起的其他系统的病理学变化所反映出来的临床症状。肾癌典型症状是腹部包块、腰痛同时伴有血尿。肾癌患者伴有高血压、肝功能异常、高血糖、凝血机制异常等副瘤综合征表现的概率在30%左右[1]。2014年，欧洲泌尿外科学会(European Association of Urology，EAU)制定的指南显示，肾癌有典型症状的仅20.7%[5-6]，部分肾癌患者因咯血、咳嗽、骨折、骨痛等转移病灶引起的症状就诊，就诊患者中远处转移占所有患者的17%[7]，最常见的为肺转移，占48.4%，其次为骨转移，占23.2%[1]。由于缺乏早期诊断肾恶性肿瘤的方法，20%以上的患者确诊时已发生转移，即使在经手术治疗的患者中也有20%～30%会发生转移。然而，外科切除依然是医治肾癌有效率最高的措施[8]。对于转移性或晚期癌，2018年肾癌诊疗规范及中国临床肿瘤学会、《CSCO肾癌诊疗指南2020》均推荐应用靶向治疗药物。我国已获批上市的治疗晚期肾癌的靶向制剂有：白细胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)、α干扰素、索拉非尼、舒尼替尼、培唑帕尼片、依维莫司片和其他。随着免疫治疗程序性死亡蛋白-1(Programmed Death-1，PD-1)抑制剂纳武利尤单抗被批准用于晚期肾细胞癌的二线治疗，联合治疗如免疫制剂，或免疫制剂与靶向制剂联合，成为晚期肾细胞癌临床研究和治疗手段的发展方向。《CSCO肾癌诊疗指南2020》亦对晚期肾癌的一线治疗按照危险度低中高推荐了靶向药物或靶向药物与免疫制剂联合应用的治疗方案[9]。

真实世界研究(Real-world Study，RWS)采用循证医学的概念，以积累足够的观察数据为基础，采用流行病学、卫生统计和信息科学等方法和技术，探索临床终点的事件指标、生活指标及药物经济学等指标，在临床实践中根据患者的实际病情、患者的意愿、药物的可及性等选择治疗的干预措施，并对其进行长期及综合效应评估，此方法能够充分体现中医学整体观念和辨证论治的特点[10]。本研究通过提取全国37家三级甲等医院中住院治疗的肾恶性肿瘤患者的基本医疗信息，分析肾恶性肿瘤用药规律，分析临床实践与诊疗规范及指南的差距，为肾恶性肿瘤的临床治疗提供优化方案，为指南制定及药政监管部门政策制定提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 研究资料来源于中国医学科学院临床基础医学研究所的医院信息系统(Hospital Information System，HIS)数据库。从国内37家三甲医院的历史数据库中提取诊断为“肾恶性肿瘤”的出院患者的住院信息，信息涵盖患者的基础资料、诊断及合并用药等。

1.2 数据标准化 诊断信息标准化的基础是国际疾病分类(International Classification of Diseases，ICD)-10的标准编码，药品名称的标准根据药品说明书并药理作用(西药)及功效主治(中药)进行规范分类。

1.3 纳入标准 数据库中2002年2月至2015年12月出院诊断为肾恶性肿瘤的住院患者。

1.4 排除标准 患者的年龄、性别、联合用药信息数据缺失者。

1.5 统计学方法 采用SPSS 18.0和SAS 9.3统计软件进行数据分析。基于Apriori算法分析西药联合使用的关联规则，分别获得西药品种和西药药理联合使用的频率项目集，根据支持和置信度对真实世界中恶性肾脏肿瘤患者西药联合用药的特征进行判定分析；基于Apriori算法分析中药联合使用的关联规则，分别获得中药品种和中药功效联合使用的频率项目集，根据支持和置信度对真实世界中肾恶性肿瘤患者进行中药联合用药特征的判定与分析。将Clementine 12.0用于数据的关联分析。EXCEL 2007为辅助绘图软件。

2 结果

2.1 一般资料

2.1.1 年龄及性别 共涉及7 095例患者，其中男4 652例(65.57%)，女2 208例(31.12%)，缺失数据235例(3.31%)；平均年龄59岁，在所有年龄段中，45～65岁发病率47.79%，发病率最高。男、女患者发病率最高的年龄段均为50～59岁，分别为25.68%和25.63%。

2.1.2 入院情况 门诊入院6 547例，占92.28%。入院状况“一般”6 050例(91.72%)。

2.1.3 住院时间及住院费用 患者平均住院时间为17 d，其中住院14～28 d者3 164例(45.25%)，居第1位。患者住院费别以医疗保险最多，共4 055例(57.40%)。

2.1.4 入院科室 从泌尿科收入院最多，为2 563例(36.12%)，其次是肿瘤科1 165例(16.42%)。

2.1.5 适应证治疗结局 治愈1 921例(27.64%)，好转1 972例(27.79%)，其他2 924例(41.21%)，死亡191例(2.69%)，无效47例(0.66%)。

2.2 中西药联合使用情况

2.2.1 西药联合使用 按西药品种分析，氨溴索与胰岛素联合应用比例最高(12.79%)；按药理作用分析，免疫调节剂与抗生素联合应用比例最高(40.9%)。见表1～2。联合用药特征的关联规则网络图可视化显示，肾恶性肿瘤患者联合应用地塞米松、氨溴索注射液、复方氨基酸注射液、呋塞米注射液、胸腺肽注射液、青霉素、重组人白细胞介素-2注射液、胰岛素等较常见。见图1。肾恶性肿瘤患者常联合应用电解质平衡调节剂、抗生素、免疫调节剂、降血糖药、酸抑制剂、肾上腺皮质药、镇静药、促凝药、营养支持药等。见图2。

表2 西药药理联合使用的关联规分析(%)

续表2 西药药理联合使用的关联规分析(%)

图1 西药品种联合使用的关联规则网络

图2 西药药理联合应用的关联规则网络

2.2.2 中药联合使用 按中药品种分类，感冒清热与复方苦参注射液联合应用支持度最高；按功效分类，益气扶正剂与清热解毒剂联合应用支持度最高。见表3～4。联合用药特征的关联规则网络图可视化显示，肾恶性肿瘤患者常联合应用复方苦参注射液、艾迪注射液、参芪扶正注射液、感冒清热颗粒、四磨汤口服液、云南白药胶囊、齐针扶正颗粒等。见图3。肾恶性肿瘤患者常联合应用清热解毒剂与益气扶正剂。见图4。

表3 中药品种联合使用的关联规则分析(%)

表4 中药功效联合使用的关联规则分析(%)

图3 中药品种联合使用的关联规则网络

图4 中药功效联合应用的关联规则网络

2.3 适应证治疗结局 治愈1 921例(27.46%)，好转1 972例(27.79%)，其他2 924例(41.21%)，死亡191例(2.69%)，无效47例(0.66%)。

3 讨论

3.1 临床实践与临床指南异同

研究结果显示，临床实践中肾恶性肿瘤患者联合用药多作为术后或副瘤综合征及转移灶引起的对症处理，常应用抗生素如青霉素及电解质平衡药物如乳酸钠林格预防或对症处理术后感染及电解质紊乱。肾恶性肿瘤患者副瘤综合征高血糖及肺转移发生率较高且同时存在与诊疗规范或指南一致，临床常用西药氨溴索注射液对症处理肺转移引起的咳嗽咳痰，中药常用清热解毒剂针对病机进行治疗，应用胰岛素降低高血糖；也较常应用免疫调节药胸腺肽注射液进行辅助治疗。一线治疗晚期或转移性肾癌的靶向药物及免疫治疗药物临床使用率低，仅细胞因子重组人IL-2临床联合使用率11.2%以上，中医疗法中经常使用清热解毒药和益气扶正剂相结合的方法，关键的药物有参芪扶正注射液、贞芪扶正颗粒以及复方苦参注射液。

3.1.1 临床指南药物治疗情况 目前，肾切除术依然是肾恶性肿瘤的首选治疗[11]。但自食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)2005年、国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)2006年首个靶向药物被批准用于治疗转移性肾癌至今已有10多种药物获批，转移性肾癌的治疗已经进入了靶向治疗的时代。这些药物能够显著延长转移性肾癌患者的总生存时间(Overall Survival，OS)。这些药物包括：抗血管生成的培唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼、伦瓦替尼、Bevacizumab、卡波替尼和其他，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路抑制剂替西莫司与依维莫司，免疫治疗药物伊匹单抗、纳武单抗等，以及细胞因子(IL-2和α干扰素)等。血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)抑制剂是一线高危患者的标准治疗方法[12]。索拉非尼是首个获批的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI)，用于晚期肾细胞癌患者的一线治疗生存获益显著。一项回顾性分析索拉菲尼在中国转移性肾细胞癌应用的研究显示，中位无进展生存期(Median Progression Free Survival，mPFS)达11.1个月，中位总生存期(Median Overall Survival，mOS)长达24个月[13]。多靶点激酶抑制剂舒尼替尼与干扰素作为对照的Ⅲ期临床试验结果显示mPFS 11个月，mOS 26个月[14]，由此获得用于晚期肾癌治疗的批准，并因此显著的疗效结果奠定了其在晚期肾癌靶向治疗中的地位，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、欧洲及中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)肾癌指南均作为1类证据推荐。作为与索拉非尼同样是多靶点的TKI培唑帕尼，在一线治疗转移性肾癌的COMPAZ研究中，培唑帕尼mPFS时间达8.4个月，mOS时间28.4个月，统计结果表明其用于晚期肾癌一线治疗疗效与舒尼替尼相当，而其安全性优于舒尼替尼[15]，故作为1A类证据被纳入2020版指南的Ⅰ级推荐。阿昔替尼是新一代VEGFR(血管内皮生长因子受体)多靶点抑制剂，阿昔替尼被2020版指南推荐用于晚期透明细胞型肾癌的一线治疗药物，基于其与索拉非尼对照的Ⅲ期临床试验结果，Ⅲ期临床试验阿昔替尼与索拉菲尼用于一线治疗晚期肾癌结果显示，二者终点指标mPFS分别达到10.1个月与6.5个月[16]，虽未达到预前设定的统计学差异，但显示出阿昔替尼优于索拉非尼的趋势。IL-2是以细胞因子为基础的靶向治疗的免疫治疗药，常规剂量的IL-2联合索拉菲尼具有协同作用，随索拉非尼的不同剂量达到不同程度的肿瘤细胞增殖抑制和肿瘤细胞杀伤效果，具有明显的剂量-时间依赖性，且随着剂量的增加和作用时间的延长而效果增强。相关报道指出，高剂量的IL-2组较常规剂量组有更高的客观缓解率[17]，但药物的不良反应较大，患者耐药性差，CSCO2020版指南不再将其作为推荐治疗药物。

3.1.2 临床实践与临床指南用药差距 本研究结果显示，联合用药频率最高的为抗生素及免疫调节类药物，表明临床实践中肾恶性肿瘤治疗以手术治疗为主，而我国已获批上市的靶向治疗药物联合应用较少见，仅重组人IL-2联合使用频率达11.2%以上，这可能是由于重组人白细胞介素-2注射液上市时间较早，最早获批于1999年，目前已有13个企业生产，生产企业较多，可及率较好，但受限于其不良反应较大而未得到广泛应用。索拉非尼于2006年在我国上市，距今2021年已15年，作为晚期肾癌的一线治疗亦已10余年，但在本研究中未显示其较高的联合使用频率，其主要原因可能是本品仅有进口原研产品上市(国产索拉非尼片于2020年重庆药友制药和江西香山药业刚刚获批上市)，市场覆盖率低，且价格昂贵，普及性较差。而其他有效安全性更好的靶向药物我国获批上市较晚，如阿昔替尼和依维莫司于2015年获批上市，培唑帕尼和舒尼替尼于2017年获批上市，本研究所纳入的病例截至2015年12月，这些药物尚未上市，且均为价格昂贵的进口药物，新药获批上市到进入医院至普及应用于临床需要较长的时间，多因素致使这些药物可及率低。鉴于此，虽然已有较多靶向制剂获批上市，但普及更广泛的人群预期与临床实践存在较大的差距，临床存在巨大的未被满足的临床需求。期望监管部门能够给予此类产品研发及可及性的政策支持，推进此类产品惠及我国更多的晚期肾癌患者。

3.2 肾癌及并发症临床用药 本研究结果显示，联合使用较高的有药物胰岛素和氨溴索，表明在肾癌众多副瘤综合征临床表现中高血糖发生率最高且常伴有肺转移，常用胰岛素给予对症治疗高血糖。用西药氨溴索对症处理肺转移引起的咳嗽咳痰，用中药感冒清热颗粒针对肺转移的病机进行清热解毒治疗。

本研究结果显示，肾恶性肿瘤治疗联合中药应用整体频率较低，说明在这类患者中，中医药参与治疗较少，且应用中医药治疗恶性肿瘤的研究不足，仅有少量文献发表，需要国家政策及理念教育的大力支持。本研究结果提示，使用频率最高的为益气扶正剂和清热解毒剂，基本符合中医对于肾恶性肿瘤正气亏虚、湿热瘀毒互结于腰腹形成包块而发病，本虚标实的基本病机，治疗当益气扶正以固本，清热解毒以驱邪防传变的治疗原则[18]。而已上市的中药产品参芪扶正注射液、复方苦参注射液、贞芪扶正颗粒以及康艾注射液等均为在临床医治中广泛用于肿瘤辅助治疗的中药制剂，发挥了抗癌减毒的作用。肾恶性肿瘤患者术后耗伤气血，体质甚虚，加之辅助放化疗，以毒攻毒，机体正气极度削损。术后或放化疗后辅助免疫治疗及中医辨证施治发挥中医药调节机体免疫功能，缓解放化疗不良反应，进而抑制肿瘤生长，防止复发和转移等独特优势。最早记录“癌”的《卫济宝书》中描述“癌疾初发，却无头绪，只是肉热痛”[19]，明确指出热毒是恶性肿瘤重要的病因之一，复方苦参注射液是目前临床普遍应用的清热解毒药，性味苦寒，清热解毒力强，为中药抗癌注射液首位。《医宗必读》指出“积之成也，正气不足，后邪气踞之”，认识到肿瘤患者常有正气不足，故益气扶正为治疗肿瘤的重要法则之一[20]。参芪扶正注射液和贞芪扶正颗粒均是益气扶正的中药制剂，常用于肿瘤或术后及放化疗后的虚损患者的辅助治疗。曹礼慧等[21]针对4种常用中药注射剂临床抗肿瘤有效性的循证药学评价结果显示，参芪扶正注射液和复方苦参注射液能显著改善患者生命质量，参芪扶正注射液还能降低患者胃肠反应，复方苦参注射液能显著降低骨髓抑制。

3.3 研究意义及局限性

本研究通过对真实世界中肾恶性肿瘤的大量数据进行分析，分析肾恶性肿瘤在临床实践真实的用药特征，有助于了解临床实践与指南的差距，为指南制定及监管部门制定政策提供依据，同时有助于提高临床对肾恶性肿瘤的治疗效果。但本研究存在一定的局限性：1)病例选择未进行分期细化及相关病史分层；2)纳入的样本量不足，不足以代表全部的肾恶性肿瘤患者的总体情况；3)本研究为回顾性研究，时间存在一定的滞后性，数据也存在缺失、重复现象，虽然经过标准化处理，但混杂因素影响较多，导致研究结果具有一定的偏倚。今后在更精准的疾病分期并充分考虑病史因素的前提下进行更大样本的深入研究。