柴胡疏肝散加减治疗慢性胆囊炎的Meta分析和试验序贯分析

俞赟丰 张家齐 徐思琦 韦方敏 陈玉莹 简维雄

(湖南中医药大学，长沙，410208)

慢性胆囊炎(Chronic Cholecystitis，CC)是因胆总管阻塞、细菌感染或胆汁异常改变而引起的消化系统的常见疾病[1]。临床约有70%的CC患者无症状[2]，典型CC患者可见反复右上腹疼痛或不适、腹胀、嗳气、厌油腻，右上腹部有轻度压痛及叩击痛等，常伴有胆囊胆管内结石。内科治疗采用溶石、促进胆汁分泌、解痉止痛、抗感染等，符合手术指征者可进行外科手术[2]。尽管常规内科治疗可取得较好的疗效，但仍然存在不良反应多、症状反复等问题，亟待新型治疗方案的干预，中医药成为了治疗全新的突破口。

中医理论体系中CC可归属于胁痛、胆胀、脘痞、黄疸等疾病[3]。其病因与情志不舒、饮食不节、外邪入侵、劳伤过度等有关[4]。临床可将其分为肝气郁结型、肝胆湿热型、肝郁脾虚型、肝胃阴虚型、气滞血瘀型5型[5]，每种证型都与肝气郁滞密切相关。情志不舒，肝失疏泄，气机失调，以致肝气郁结，胆汁积聚；肝胆气逆犯胃侮脾，肝木乘脾，以致肝郁脾虚或胆胃不和；脾胃不运，气滞无力，水谷停聚，生湿化热，蕴于肝胆，致肝胆湿热；肝失疏泄，横逆犯胃，则肝胃气滞，气滞日久，郁久化热，郁热伤阴，则发为肝胃阴虚之证；肝胆互为表里，肝失疏泄，胆气不通，则气机郁滞，不能行血，发为气滞血瘀之证。因此，肝气郁滞贯穿于CC各型的始终，肝失疏泄、胆失通降是本病的主要病机，治法当尊疏肝利胆，行气止痛，随证辅以消导和胃，清利排石等[6]，方选柴胡疏肝散加减。

中医药治疗CC遵循“缓则治其本”的原则[7]，循证施治，注重整体，且不良反应少，给CC的临床治疗提供了另一种选择。因此，本研究以柴胡疏肝散加减为观察组，以单纯西药治疗为对照组，采用Meta分析的方法，对柴胡疏肝散加减应用于慢性胆囊炎的临床疗效和安全性进行评估，为本方在今后的临床应用和推广提供可靠的理论基础和临床依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索国家知识基础设施数据库(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中国学术期刊数据库(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊数据库(Chinese Citation Database，CCD)、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine，CBM)、PubMed、The Cochrane Library、Embase数据库。查找国内外发表的柴胡疏肝散加减治疗慢性胆囊炎的临床研究，时间为建库至2020年8月，以柴胡疏肝散和慢性胆囊炎为中文主题词。以Chaihu Shugan Powder和Chronic Cholecystitis为英文主题词。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 纳入文献的研究方法为随机对照试验(Randomized Control Trial，RCT)。

1.2.2 研究对象 纳入对象为慢性胆囊炎患者，符合慢性胆囊炎的基本诊断[2]。

1.2.3 干预措施 干预措施为观察组予以纯中药柴胡疏肝散加减，对照组予以纯西药，2组疗程相同。

1.2.4 质量评价标准 以临床治愈率及临床总有效率为主要疗效终点，以复发率为次要疗效终点，以不良反应率为安全终点。

1.3 排除标准 1)重复发表的数据；2)患其他严重基础疾病者；3)儿童、孕妇等特殊人员。

1.4 诊断标准 研究对象必须符合慢性胆囊炎的基本诊断[2]，基线资料具有可比性。

1.5 资料提取 根据检索式获取相关文献，依次排重、审查标题和摘要、审阅全文后，确定纳入研究。采用Excel2010统计各项纳入研究的基本信息，统计对象包括：第一作者及见刊年代，观察组及对照组样本量，观察组及对照组干预方案、疗程、结局指标。

1.6 统计分析 以Cochrane偏倚风险评价工具的条目为标准评估偏倚风险。运用RevMan5.3开展数据分析，以相对危险度(Relative Risk，RR)与95%置信区间(Confidence Interval，CI)为结果统计量。异质性检验以I2检验为标准，同时参考Q检验，若结果示P>0.01，I2<50%，则报告异质性较小，应用固定效应模型(Fixed Effect Model，FEM)分析，否则则选用随机效应模型(Random Effect Model，REM)分析。运用TSA0.9软件开展试验序贯分析(Trial Sequential Analysis，TSA)，如果累计Z值超过传统界值及TSA界值，则原结果具有确切结论性。运用Stata15.0软件开展Harbord回归，如果P>0.10，则不存在发表偏倚。采用GRADE3.6软件评价结局指标的证据质量，涵盖研究局限性、间接性、不一致性、不精确性、发表偏倚等因素。

2 结果

2.1 文献检索结果 检索获得相关文献363篇，经3轮筛选后，共纳入11项研究。纳入研究皆为中文文献，样本总量1 772例，其中观察组1 034例，对照组738例。筛查流程见图1。

图1 文献检索筛选流程

2.2 纳入研究表 共纳入了11项临床研究[8-18]，均以全文形式发表，时限跨度为2005年起至2018年。基本信息见表1。

表1 纳入研究的基本特征表

2.3 偏倚评价 全部研究均报告基线资料具有可比性。4项研究明确报告了随机方法，全部研究均未明确描述隐藏方案、实施盲法及干预盲法，全部研究均不存在显著脱落，2项研究存在选择性报告风险。见图2。

图2 偏倚风险评估

2.4 Meta分析

2.4.1 临床治愈率 共纳入10项数据[8-16,18]。Q检验和I2检验报告异质性较小(P=0.60，I2=0%)，应用FEM合并分析。结果显示，柴胡疏肝散加减治疗慢性胆囊炎的临床治愈率高于常规西药(RR=1.35，95%CI为1.21～1.50，P<0.000 01)。见图3。

图3 柴胡疏肝散加减治疗慢性胆囊炎的临床治愈率Meta分析森林图

2.4.2 临床总有效率 共纳入11项数据[8-18]。Q检验和I2检验报告异质性较小(P=0.10，I2=38%)，应用FEM合并分析。结果显示，柴胡疏肝散加减治疗慢性胆囊炎的临床总有效率高于常规西药(RR=1.17，95%CI为1.31～1.22，P<0.000 01)。见图4。

图4 柴胡疏肝散加减治疗慢性胆囊炎的临床总有效率Meta分析森林图

2.4.3 复发率 共纳入3项数据[14,17-18]，Q检验和I2检验报告异质性较小(P=0.99，I2=0%)，应用FEM合并分析。结果表明，柴胡疏肝散加减治疗慢性胆囊炎的复发率低于常规西药(RR=0.07，95%CI为0.01～0.34，P=0.001)。见图5。

图5 柴胡疏肝散加减治疗慢性胆囊炎的复发率Meta分析森林图

2.4.4 不良反应率 共纳入3项研究[14,17-18]，Q检验和I2检验报告异质性较小(P=0.96，I2=0%)，应用FEM合并分析。结果表明，柴胡疏肝散加减治疗慢性胆囊炎的不良反应率低于常规西药(RR=0.06，95%CI为0.01～0.33，P=0.000 9)。见图6。

图6 柴胡疏肝散加减治疗慢性胆囊炎的不良反应率Meta分析森林图

2.5 TSA结果 运用TSA0.9软件开展TSA，设定单侧的5%的1型错误和20%的2型错误，总样本量为期望信息值。以临床总有效率为对象，设置对照组阳性率为78.73%，观察组阳性率为92.17%，结果示累计Z值于第3项研究时超过传统界值和TSA界值，判定临床总有效率结果具有确切结论性。见图7。

图7 柴胡疏肝散加减治疗慢性胆囊炎临床总有效率的TSA图

2.6 发表偏倚评估 以观察组阳性率及对照组阳性率为依据，采用Harbord加权线性回归法评估临床总有效率的发表偏倚，结果示不存在发表偏倚(P=0.23)。

2.7 证据质量评价 运用GRADE3.6评价结局指标的证据质量，4项结局指标均存在严重的局限性，4项指标的不一致性和间接性均无显著风险，复发率和不良反应率指标存在严重的不精确性，4项指标均无发表偏倚和其他风险。结果显示，临床治愈率和临床总有效率证据质量为低，复发率和不良反应率证据质量为极低，且推荐强度均为弱推荐。

3 讨论

Meta分析显示，相对于常规西药，柴胡疏肝散加减能提高CC的临床治愈率及总有效率，降低复发率，TSA示临床总有效率具有确切结论性，表明柴胡疏肝散的临床疗效优于常规西药；柴胡疏肝散加减能降低治疗CC的不良反应率，表明柴胡疏肝散的安全性高于常规西药。

本项研究具有以下局限性：1)纳入文献仅涵盖中文文献，研究中心均在中国，降低了结果的可概括性；2)仅4项研究明确提及随机方案，11项研究均未描述隐藏方案，在选择性偏倚上存在风险；3)11项研究均未描述测量盲法与结果盲法，在实施和测量偏倚上存在风险；4)有2项研究存在选择性报告的高风险；5)干预措施未达成高度一致，观察组加减多为作者经验，对照组所涉西药亦非完全相同；6)不良反应率与复发率仅纳入202项研究，结果可信度较低。根据本项研究的局限性分析，对今后开展的柴胡疏肝散治疗慢性胆囊炎的研究提出几点建议。1)完善研究方案：制定方案时当充分考虑随机、隐藏及盲法对结果的影响，采取合理方案并明确描述。2)延长随访时间：CC作为一种慢性疾病，应当进行长期的随访研究，以探究药物治疗的远期效应。3)增加研究指标：CC作为存在器质性病变的疾病，影像学指标是判断疗效的重要标准，应补充影像学指标。4)干预措施规范化：制定方药加减细则，在尽可能个体化的前提下，做到方药加减的统一标准。

慢性胆囊炎在中医学中属胁痛、胆胀、脘痞、黄疸等范畴[3]，虽无慢性胆囊炎之名，但对其证治已有一定认识，《灵枢·胀论》曾记载“胆胀者，胁下痛胀，口中苦，善太息”，《杂病源流犀烛·肝病源流》也有提及“气郁，由大怒气逆，或谋虑不决，皆令肝火动甚，以致胁肋痛”，提示情志不畅致肝胆功能失调是本病发生的关键因素。肝胆互为表里，肝气郁滞、疏泄不利而影响胆，胆为中清之府，以通降下行为顺，失于通降以致气机失调则引起疼痛。故施用理气剂柴胡疏肝散加减以疏肝行滞、理气活血、通络止痛以通调一身气机，恢复肝胆的正常功能。方中柴胡表里双解，疏郁解结；香附、川芎行气活血止痛，解肝经之郁；陈皮、枳壳行滞消胀，理气宽中；芍药、甘草缓急止痛，全方共奏疏利通滞之功，肝胆脾胃兼顾，辛散不忘养血。若气郁重者加佛手、丝瓜络、合欢花等理气之品，化火者加黄芩、瓜蒌等；脾虚者加白术、茯苓；肝胃不和者加半夏、陈皮、生姜、旋覆花、党参、山药、白术；湿热者加茵陈、金钱草。

慢性胆囊炎病情迁延、反复，缠绵难愈，故临床多以对症治疗、改善患者症状、提高患者生命质量为目标。本文基于文献研究和临床经验，对柴胡疏肝散治疗CC的加减提出以下建议。1)长期治疗应注重固护正气。虚者久病正气羸弱，或苦寒清热耗伤中阳，当加用人参、黄芪、干姜、桂枝、白蔻、焦三仙之品[19]，以温阳补虚；加乌梅、五味子生津益气，厚朴、半夏降逆止呕、燥湿健脾；加鸡内金、山楂、枳实运脾消食，在顾护正气的同时兼顾脾胃、津气[20]。2)临证可配合消石利胆之法。CC患者常伴有胆囊胆管内结石，消石利胆亦当做为本病的重要治法，可加用鸡内金、海金砂、石韦、金钱草、鱼脑石利胆化石，辅以郁金、陈皮行气通络，共奏通络化石之效[21]。3)急则治标缓急止痛。胁痛是本病常见的临床表现，论治时当注重配以缓急止痛之法提高患者生命质量。加延胡索、川楝子、郁金理气解郁止痛[24]；佛手、苏梗疏肝理气，行气止痛[22]；牡丹皮、赤芍、当归尾活血止痛；去川芎，加当归、何首乌、枸杞子、山栀、菊花滋阴止痛[23]。

柴胡疏肝散在慢性胆囊炎中具有良好的疗效和安全性，有望成为慢性胆囊炎患者的福音，但是由于纳入研究的质量限制，上述结论还有待进一步证实。