精神分裂症患者血栓性疾病的影响因素研究进展

吴文博，刘铁榜

（1.济宁医学院精神卫生学院，山东 济宁 272000；2.深圳市康宁医院，广东 深圳 518000）

0 引言

精神分裂症（Schizophrenia）是一类具有认知、思维、情感、行为等多方面异常，并导致明显的社会功能损害的重性精神疾病。其主要表现是幻觉、妄想等阳性症状以及动力减退、表达能力减弱、认知功能减退等阴性症状。2016年全球疾病负担调查结果显示精神分裂症患病率为0.28%( 0.24%-0.31%)，是全球导致残疾的十大原因之一[1-2]。黄悦勤教授[3]团队2019年公布了中国首次全国成人精神障碍流行病学调查结果，全国成人精神分裂症患病率为0.6%（0.1-1.0%）。虽然发病率不高，但精神分裂症患者的预期寿命比普通人群短15-20年，且死亡率与普通人群的死亡率差距逐渐增加，其中原因包括不良生活方式、使用抗精神病药物、躯体疾病等[1,4-6]。血栓栓塞性疾病是精神分裂症患者所伴发的最为常见的一类躯体疾病[7-9]。近年来国内外对精神分裂症患者群体中肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）、深静脉血栓（Deep vein thrombosis，DVT）的多发现象高度关注，提出多种机制，如制动、肥胖、血脂高、代谢紊乱、抗精神病药物等，本文将阐述精神分裂症疾病本身和抗精神病药物对血栓形成影响的研究现况，主要是血脂、血糖等实验室可测的客观指标对血栓形成的影响，进一步探讨实验室指标作为精神分裂症患者血栓预防新的切入点的可能性。

1 精神分裂症与血栓栓塞性疾病

血栓栓塞性疾病主要因机体凝血系统、纤溶系统功能异常，导致凝血—抗凝系统失衡所致，包括心肌梗死、脑卒中、深静脉血栓、肺栓塞等。我国早在《医林改错·癫狂梦醒汤》一段中明确提出“癫狂一症乃气血凝滞”的理论, 治用活血化淤法。20世纪80年代刘铁峰等人[10]的研究证实精神分裂症中存在血瘀症。WenYu Hsu 等人[11]对比60264名精神分裂症患者和相等人数的非精神分裂症患者，发现精神分裂症组患深静脉血栓形成的校正风险比高2.02 倍，患肺栓塞的校正风险比高1.99 倍，这说明与一般人群相比，精神分裂症患者患DVT和PE 的风险相对较高。2018年，中国的一项研究表明，与健康对照组相比，精神分裂症患者10年内患心血管疾病的风险更高[12]。同年瑞典的一项研究发现心血管疾病是导致精神分裂症患者死亡的主要原因，且死于心血管病的时间比普通人群要早10年[13]。精神分裂症患者较高的血栓栓塞风险值得临床关注并提前预防。

2 精神分裂症与血栓形成高危因素

魏尔啸[14]提出，静脉血栓形成的三大机制为血管壁损伤、血液淤滞和凝血过程异常。主要引起静脉血栓的因素包括高龄、久坐不动、妊娠、高脂血症、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、长期住院、手术、药物因素等，以及抗凝血酶缺陷症、抗凝脂抗体综合征等疾病。根据精神分裂症的疾病特点，下面将从体重指数、血脂、血糖、泌乳素等四个角度分别阐述。

2.1 体重指数

多项研究表明，肥胖和超重与冠心病、外周动脉疾病、中风、静脉血栓栓塞症的风险增加有关，是导致动脉和静脉血栓的一个独立危险因素，超重和肥胖个体更易出现静脉血栓形成[15-21]。Juan Carlos[22]进行了一项基因研究，结果显示体重指数（Body mass index，BMI）与血栓栓塞性疾病存在显著的遗传相关性。无独有偶，英国的一项孟德尔随机研究也说明了在基因水平上，BMI 与8 种心血管疾病显著正相关，其中就包括深静脉血栓形成和肺栓塞[23]。Lucy J[24]的研究表明，BMI 与血小板压积、血小板计数、未成熟血小板计数均呈正相关，而血小板是血管损伤后止血所必需的血细胞，参与血栓形成，能增加血栓形成的风险[25-26]。一项纳入了382 例VTE 患者和350 例年龄、性别相匹配的无VTE 的对照组的病例对照研究结果显示，肥胖人群患VTE 的风险增加了6.2 倍[15]。因此，无论从基因水平还是临床数据来说，我们都能认为高BMI能增加机体患血栓性疾病的风险。

2.2 血脂

血脂代谢紊乱作为动脉粥样硬化、动静脉血栓的危险因素已在一些相关研究中得到证实[27]。一项全基因组关联分析研究表明有10个基因位点与精神分裂症和心血管疾病的危险因素有关，其中主要是甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白[28]。在临床上，精神分裂症患者因为长期运动少、肥胖、使用抗精神病药等因素，血脂代谢紊乱较常见，患血栓性疾病的风险较普通人高。但是，有证据说明首发未用药精神分裂症患者同样存在血脂代谢紊乱。Petrikis 等人[29]比较了首发精神分裂症患者与对照健康人群的空腹血脂水平，发现精神分裂症组高密度脂蛋白较对照组低。波兰学者Misiak[30]在测定135 例首发精神分裂症患者和146 例健康对照者的血脂参数后发现，与对照组相比，实验组血清高密度脂蛋白水平显著降低，甘油三酯水平明显升高，首发精神分裂症患者血脂异常的患病率显著升高。次年，Misiak[31]进行了一项纳入19个研究共 1803 名未用药首发非情感性精神病患者的meta 分析，结果仍显示实验组甘油三酯水平高于对照组。中国学者 Zhai[32]的研究同样得出首发精神分裂症未用药的患者较健康对照组有更低的高密度脂蛋白的结论。因此，我们可以认为精神分裂症患者本身存在脂质障碍，且与药物无关，随着患者疾病进展、不良生活方式、使用抗精神病药物等，其血脂代谢紊乱日益加剧，更增加了患者患血栓性疾病的风险。

2.3 血糖

早在19 世纪就有学者提出了精神分裂症和糖尿病之间的联系[33]。有研究估计在精神分裂症患者群体中，2 型糖尿病的发病率是普通人的 2-3倍，而糖尿病能增加静脉血栓的风险[34-36]。与血脂类似，除使用抗精神病药物对患者血糖代谢产生的影响外，精神分裂症疾病本身也存在血糖代谢异常。Ryan[37]与Spelman[38]两位学者均发现与健康志愿者相比，首发未用药的精神分裂症患者在入院前就存在空腹葡萄糖耐量受损。Pillinger[39]对比了731 例使用精神病药物不超过 2 周的精神分裂症患者与614 例健康对照组，发现研究组空腹血糖、空腹胰岛素和胰岛素拮抗水平都显著升高。同样的，Petruzzelli[40]证明了急性期未用药精神分裂症青少年患者较健康对照组有更高的胰岛素拮抗水平。以上研究均表明精神分裂症患者发病时即存在血糖代谢紊乱。作为血栓前状态，高血糖和胰岛素抵抗能引起血小板数量和活性的改变、凝血因子和纤溶因子的定性定量改变，扰乱凝血和纤溶的生理平衡，增加机体形成血栓的风险[41]。

2.4 催乳素

催乳素（Prolactin，PRL）是一种由垂体前叶促乳素细胞分泌的多肽激素。多项研究表明，PRL水平升高与血小板聚集有关，通过血小板间接促进机体凝血[42,43]。Erem 等人[44]报道，与健康对照组相比，催乳素瘤患者的血小板数量、纤维蛋白原、纤溶酶原激活物抑制剂-1 水平显著升高。同样，Anaforoglu 等人[45]的研究证明了高催乳素血症与ADP 刺激下的血小板活化呈正相关。有研究显示PRL 水平较高的男性存在凝血标志物(logD-二聚体和log 纤维蛋白降解产物)的激活增强[46]。基于这些发现，PRL 被认为是一种激素相关的凝血剂，血液中PRL 含量高的个体患静脉血栓栓塞的风险增加。目前尚无证据说明精神分裂症疾病本身对PRL 的影响，但抗精神病药物能增加PRL 水平已被证明，服用抗精神病药物的患者可能因PRL 增加而导致血栓的形成[47]。

3 抗精神病药物与血栓栓塞性疾病

抗精神病药物（Antipsychotics）能直接或间接增加体重，同时多数药物具有镇静作用，患者运动减少，静脉血流减缓，这些都是引起静脉血栓栓塞的危险因素[48]。1959年就有德国学者首先提出精神病患者出现的 PE 与服用抗精神病药物有关[49]。20 世纪90年代以后陆续出现服用氯丙嗪、氯氮平、利培酮、奥氮平、舒必利、帕利哌酮等药物后出现静脉血栓栓塞（Venous thromboembolism，VTE）的病例报道[48,50-62]。Chris 等[63]发现在过去24个月中服用抗精神病药物的人比未服用抗精神病药物的人静脉血栓栓塞症的风险高32%，近三个月开始服用抗精神病药的患者的风险大约是2年内都在服用药物患者的两倍，且与典型抗精神病药物相比，非典型药物的风险更大。CorradoBarbui 等人[64]对17 项研究进行了综述，发现使用抗精神病药物可能增加50%发生静脉血栓栓塞的风险，且第一代与第二代均是如此。一项系统综述对涉及31095例和143472 例对照的7个病例对照研究进行分析，结果表明，服用抗精神病药物可使静脉血栓栓塞的风险增加139%，低效抗精神病药物比高效价药物风险更大[65]。国内对抗精神病药物的研究也支持上述观点。台湾的一项调查早期循环死亡风险的研究表明，抗精神病药物使用时间较短与死亡率较低相关[66]。杨春团队[67]的一项研究认为氯氮平引起了血液血凝状态的改变，从而延长了血液的活化部分凝血活酶时间（APTT）；研究者还在临床中发现, 在 APTT 明显延长的 9 例患者中, 当将氯氮平逐渐换成其它抗精神病药物或缓慢减量后, 复查发现其 APTT 明显下降或者恢复到正常范围。国内的一项meta 分析纳入了14 项病例对照研究和8 项队列研究 ，结果显示抗精神病药物的使用与VTE 和PE 的风险增加相关，且第一代和第二代药物均会增加VTE 风险；在第一代抗精神病药物中，低效价比高效价导致静脉血栓栓塞的风险更高；与老年人相比，年轻患者发生静脉血栓栓塞的风险高约3 倍[68]。然而，Kleije 等[69]在2010年的一项研究显示，精神病患者发生VTE 的概率与当前抗精神病药物的使用、药物的剂量、用药时间及药物种类均无显著相关性，但该研究仅涉及60 岁以上的老年人，平均年龄为76.5 岁，考虑可能同时有高龄、抽烟、长期久坐不动、肥胖、高血压、高脂血症等混杂因素影响，结果尚不足以说明抗精神病药物对精神分裂症患者的影响。综上所述，使用抗精神病药物能增加血栓形成的风险是明确的，但具体机制、不同药物种类的影响大小、药物剂量效应、服药时间等仍有待进一步探索。

4 D-二聚体

D-二聚体（D-dimer）是由纤维蛋白原经凝血酶、活化的凝血因子XIII 作用下聚合、交联，再经纤溶酶降解后形成的一种可溶性纤维蛋白降解产物，被作为反映体内血浆高凝状态及继发性纤溶亢进的分子标志物，是预测动脉血栓性疾病的可靠指标，也是静脉血栓性疾病的关键指标。D-二聚体作为特异性的纤溶过程标记物，其在血浆中的水平升高说明存在继发性纤溶过程，目前常被用作临床上血栓性疾病的排除诊断，若D-二聚体指标为阴性，可排除血栓性疾病的诊断[11,70-72]。曾思华[7]对比研究了D-二聚体阳性率在不同血栓性疾病患者中的差异，发现血栓性疾病患者的血浆D-二聚体水平以及血浆D-二聚体阳性率明显高于正常人，且急性肺栓塞的D-二聚体阳性率为87.5%，下肢静脉血栓的D-二聚体阳性率为100.0%。虽然D-二聚体诊断血栓性疾病的特异度较低，出现假阳性的概率高，但住院患者的D-二聚体升高仍有助于识别患血栓性疾病风险的患者，这些患者可能从血栓预防中受益[70]。目前D-二聚体与血栓相关研究的研究对象多为患躯体疾病的人群，甚少涉及精神患者，因此未来可以考虑从D-二聚体入手，探索精神分裂症血栓性疾病的危险因素及预防措施。

综上所述，无论是精神分裂症疾病本身的病理机制还是针对其所采取的治疗都是引起血栓栓塞性疾病的危险因素，并且各因素之间相互影响，进一步增加了精神分裂症患者发生血栓栓塞性疾病的概率。近年各大医院对精神分裂症患者血栓风险的增加关注度逐渐升高，但尚无有效便捷的预防措施，通常在患者出现症状后筛查凝血指标、D-二聚体、血管彩超等，有时会延误诊治，造成不可挽回的后果。D-二聚体测定目前尚未在住院患者中普及，门诊随诊更难以及时跟踪，未来我们可以考虑从患者的人口学特征和血脂、血糖等常见的实验室指标入手，排除混杂因素探索不同的危险因素占比，有助于临床进行精神分裂症患者血栓的风险评分，以便早期预防、早期诊断、及时治疗，提高精神分裂症患者的生活质量，降低患者死亡风险。