艰难梭菌感染的临床抗菌药物治疗进展

吕燕妮，付龙生，宋小玲，周芸

南昌大学第一附属医院，江西 南昌 330006

艰难梭菌感染是一类重要的医院获得性感染，艰难梭菌每年导致约45.3 万人感染，2.9 万人死亡，经济负担从4.36 亿美元到30 亿美元不等［1］。而过去几十年中，世界范围内暴发性艰难梭菌结肠炎的发病率不断上升，且不断出现高致病性菌株，如大分子毒素TcdA 和TcdB［2］。抗菌药治疗仍然是艰难梭菌感染的首选治疗方法，甲硝唑、万古霉素和非达霉素等推荐抗菌药对该病仍然有效［3-4］，但关于艰难梭菌分离株对这些抗菌药的敏感性甚至耐药性，继续使用这些药物治疗艰难梭菌感染可能存在严重问题［5］。因此，开发新的抗菌药和（或）替代治疗策略以及新的艰难梭菌感染诊断方法变得越来越重要，在这篇综述中我们将讨论艰难梭菌感染的临床药物治疗。

1 艰难梭菌感染治疗的抗菌药进展

1.1 现阶段用于艰难梭菌感染治疗的抗菌药

抗菌药物治疗仍然是艰难梭菌感染的首选，具体的抗菌药物选用应该根据指南并基于疾病的严重程度进行选择。艰难梭菌感染的治疗原则包括尽快停用可疑造成感染的抗菌药和采取感染控制措施。如果感染需要继续抗菌治疗时，应选用较不容易引起抗菌药艰难梭菌感染的药物进行治疗，这些药物包括氨基糖苷类、磺胺类、大环内酯类、万古霉素、四环素类。除此之外，较少推荐用于艰难梭菌感染治疗的抗菌药物还包括咪唑类如甲硝唑、糖肽类如万古霉素和大环内酯类如非达霉素［6-7］。

1.2 根据疾病严重程度分级使用抗菌药

1.2.1 严重、复杂或暴发性艰难梭菌感染病例对于重症、并发症或暴发性的艰难梭菌感染病例，建议联合使用甲硝唑（500 mg，3 次/d，持续10～14 d）和万古霉素（125 mg，4 次/d，持续10～14 d）［8］。对于在24～48 h 内对抗菌药物治疗无效，或出现肾功能衰竭、肠梗阻等并发症的严重艰难梭菌感染患者，万古霉素的口服剂量应增加至500 mg，4 次/d，如果有完全性肠梗阻，建议通过直肠保留灌肠进行额外万古霉素治疗，每6 小时在100 mL 生理盐水中加入500 mg。不能耐受万古霉素的患者可考虑使用非达霉素，剂量为200 mg，每天两次口服。除抗菌药物治疗外，结肠切除术或回肠造口术也是治疗暴发性病例的有用辅助疗法［8］。

1.2.2 轻至中度艰难梭菌感染病例对于轻度中度艰难梭菌感染（白细胞计数高于15 000 个细胞/mm3，血尿素氮或肌酐水平高于基线），建议口服500 mg甲硝唑［8］，3 次/d，持续10～14 d，但甲硝唑与艰难梭菌感染的副作用有关，治疗失败率显著增加，尤其导致了感染027/BI/NAP1 菌株的患者治疗失败。最新证据表明，万古霉素在治疗轻中度艰难梭菌感染患者优于甲硝唑［9］，但万古霉素治疗的费用明显高于甲硝唑。对于中度病例，建议每天四次口服125 mg 万古霉素，持续10～14 d，作为替代方案［10］。对于病情较轻的病例，首选口服万古霉素125 mg，3 次/d，持续10～14 d，但如果复发风险较高，也建议口服非达霉素200 mg，2 次/d，持续10 d。非达霉素被认为与口服万古霉素具有相似的治疗效果，复发率显著降低［10］。

1.2.3 艰难梭菌感染复发病例对于艰难梭菌感染复发病例，建议首次复发者口服万古霉素125 mg，4次/d，持续14 d，或口服非达霉素200 mg，2 次/d，持续10 d。对于第二次或多次复发病例，建议采用高剂量冲击方案的万古霉素，粪便微生物移植或200 mg 非达霉素，两次/d，持续10 d。除甲硝唑、万古霉素和非达霉素外，利福昔明、硝唑胺、雷莫普兰、替考拉宁和替加环素等其他抗菌药，也被推荐用于标准治疗中对不良反应不耐受的病例［9］，或因暴发性疾病需要抢救治疗、无法手术以及难治性复发感染的治疗。由于推荐证据级别不高、药品价格较高、不良事件情况，或对艰难梭菌的耐药性，这些抗菌药不推荐作为首选药物。

1.3 新兴抗菌药

目前有许多抗菌药正在被评估用于治疗艰难梭菌感染，这些药物正处于临床试验的不同阶段。其中两种独特的抗菌药卡达唑胺（由上海爱可泰隆医药贸易有限公司开发）和苏洛霉素（由德国默克公司开发）已完成三期临床研究，另外两种抗菌药LFF571（由美国诺华公司开发）和Ridinilazole（由上海住商医药有限公司开发）已完成临床二期研究，美国国家过敏和传染病研究所研制的一种抗菌药CRS3123，正在第一阶段研究［11］。

（1）卡达唑胺：卡达唑胺是一种新型恶唑烷酮杂合物，对艰难梭菌具有强大的抗菌活性，并且可诱导较低的耐药性。卡达唑胺具有与万古霉素相似的效力，能够充分保护仓鼠和小鼠模型免受艰难梭菌引起的腹泻和死亡［12］。另一项体外和体内研究表明，卡达唑胺在体内对艰难梭菌的抑制作用强于莫西沙星、利奈唑胺、甲硝唑和万古霉素［13］。卡达唑胺在模拟肠道模型中更有效地治疗艰难梭菌感染，对列举的肠道菌群影响有限，在实验时间范围内没有复发或出现耐药性的迹象［14］。卡达唑胺目前正在第3 阶段临床试验中进行评估。

（2）苏洛霉素：苏洛霉素是一种口服的和环状脂肽类似物。苏洛霉素可在对数期和平稳期都破坏艰难梭菌细胞膜活性，对正常胃肠道微生物群的干扰最小。在恒化的肠道模型中，这种抗菌药已经成功地减少了艰难梭菌营养细胞的数量和毒素水平［15］。一项二期临床试验表明，口服苏洛霉素125 mg，2 次/d 或苏洛霉素250 mg，2 次/d，连续10 d，与万古霉素125 mg，4 次/d，连续10 d（89.4%）的临床治愈率相似（92.4%和86.6%），且苏洛霉素治疗组复发率均低于万古霉素治疗组［15］。艰难梭菌感染患者中的3 期临床试验中［16］，阳性毒素结果的艰难梭菌感染患者口服苏洛霉素（250 mg，2 次/d）或万古霉素（125 mg，4 次/d），为期10 d，与万古霉素相比，苏洛霉素在主要和关键的次要终点均未达到非劣效性。

（3）LFF571 是细菌蛋白质合成抑制剂抗生素GE2270A 的半合成衍生物，与细菌延伸因子Tu 相互作用抑制细菌蛋白质合成。LFF571 对艰难梭菌和其他革兰氏阳性厌氧菌都有很好的活性，但对厌氧革兰阴性菌几乎没有活性［17］。在艰难梭菌感染仓鼠模型中证实LFF571 比万古霉素更有效，其有效剂量较低，复发率较低，且耐受性良好［18］。

（4）利地尼唑：利地尼唑是一种新型、窄谱、不可吸收的小分子抗菌剂，具有抗艰难梭菌的活性，具体作用机制尚不清楚。利地尼唑对艰难梭菌有强烈的杀灭作用，能显著减少毒素的产生并减轻炎症反应。利地尼唑对包括027/BI/NAP1 菌株在内的艰难梭菌分离株的活性高于非达霉素、万古霉素和甲硝唑［19］。利地尼唑对革兰氏阳性厌氧肠道菌群的其他成员也显示出有限的活性［19］。

（5）CRS3123：CRS3123 是一种小分子窄谱药物，是一种新型氨酰-tRNA 合成酶抑制剂，可以抑制艰难梭菌的生长、孢子形成和毒素产生［20］。使用口服CRS3123 在仓鼠模型中治疗艰难梭菌感染具有长期疗效，且纳入研究的动物模型无复发，CRS3123 目前正在临床试验阶段。

2 辅助治疗策略

除抗菌药物对艰难梭菌感染的治疗策略外，还有一些辅助抗菌药治疗手段也可增进治疗艰难梭菌感染的疗效。单克隆抗体能够预防艰难梭菌感染的细胞毒性，苯洛单抗（MK-6072）是一种人类单克隆抗体，通过阻断艰难梭菌毒素B 与宿主细胞的结合来减少复发性艰难梭菌感染［21］。口服万古霉素、甲硝唑或非达霉素的艰难梭菌感染患者中，对苯洛单抗和安慰剂进行比较的两个单独的3 期试验的数据显示，苯洛单抗比安慰剂有显著的益处［22］。而使用苯洛单抗的3 期临床试验中，艰难梭菌感染复发感染率低于未使用组［22］。

粪便微生物群移植能够恢复艰难梭菌感染患者的正常肠道菌群，自2010 年以来才被认为是治疗多发性复发性艰难梭菌感染的有效方法［23］。使用FMT 治疗复发性艰难梭菌感染已被证明是安全有效的；与抗菌疗法相比，它的优势更强。通过口腔或直肠移植健康、预先测试的供者的粪便，同时停止患者使用所有抗菌药，可以成功治疗90%以上的复发性艰难梭菌感染患者［23］。对于复发性艰难梭菌感染，在使用万古霉素后，通过鼻十二指肠管输注供者粪便是安全的，且优于单独使用万古霉素。特别是，如果万古霉素治疗后出现第三次复发，粪便微生物群移植被推荐为治疗选择［24］。但粪便移植方法存在一些缺点，尤其是粪便的处理和肠道给药方法费时费力，患者依从性较差［24］。恢复结肠微生物群也可使用益生菌疗法，耐受性较好，并能有效降低抗菌药相关性腹泻的风险，包括艰难梭菌相关性腹泻［24］。接受抗菌药治疗的所有成年住院患者，在给予抗菌药12 h 后，服用益生菌患者，艰难梭菌感染率从每天每10 000 名患者18.0 例下降到每天平均2.3 例［24］。

3 未来展望

艰难梭菌感染仍是全球范围内感染棘手的问题之一，治疗药物和疫苗仍然有限，且艰难梭菌感染的流行病学发生率逐步上升。据文献记载，既往住院、潜在疾病、高龄(≥65 岁）和之前使用抗菌药是艰难梭菌感染的重要风险因素。基于这些风险因素，美国卫生保健流行病学协会和美国传染病协会发布了一系列艰难梭菌感染预防和控制指南。抗菌药是艰难梭菌感染预防和控制的重要手段，但抗菌药使用被认为是诱导艰难梭菌感染的危险因素［25］。几乎所有的抗菌药都与艰难梭菌感染相关，氨苄西林、阿莫西林、头孢菌素、克林霉素和氟喹诺酮类是最常被报道的。实施抗菌管理计划，应减少抗菌药治疗的频率和持续时间，并限制那些与艰难梭菌感染相关的抗菌药如头孢菌素和克林霉素的使用，以降低艰难梭菌感染。目前有研究提出，对医院获得的或与抗菌治疗相关的腹泻病患者进行快速诊断检测，以降低艰难梭菌感染的发病率［25］。

对艰难梭菌感染进行适当的、特异性的干预治疗，对于预防和控制艰难梭菌感染非常重要。尽管抗菌治疗仍是艰难梭菌感染的首选，但应考虑外科手术、单克隆抗体、粪便移植等多种辅助治疗策略。由于艰难梭菌对甲硝唑、万古霉素和非达霉素的敏感性降低，以及未来可能出现的耐药性问题，应继续开发新的抗菌药和疗法。在缺乏有效疫苗的情况下，抗菌药的使用仍然是艰难梭菌感染最重要的风险因素，虽然有许多指导方针被建议用于控制和预防艰难梭菌感染，但正确的诊断测试和抗菌药物管理仍是最重要的因素。