GLP-1受体激动剂对糖尿病肾病肾脏保护作用的研究进展

黄亚楠

皖南医学院第二附属医院内分泌科，安徽芜湖241000

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，近些年患病率逐渐升高，已然成为尿毒症的首位发病原因。在尿毒症期患者需要通过血液透析治疗来维持生命，这严重影响患者的生存质量。随着糖尿病肾病的发病率提升，同时糖尿病肾病发病机制复杂，治疗困难，所以越来越多的学者关注于糖尿病肾病的防治，希望延缓病情发展，使患者获益。目前通过传统的药物治疗效果有限，因此，探索早期糖尿病肾病的其他治疗手段很重要。GLP-1是一类新型降糖药物，它主要通过刺激胰岛素分泌、延缓胃排空、抑制食欲等发挥良好的降糖作用，此外还可以减轻体质量，控制血压，保护心肾功能。GLP-1受体激动剂对肾脏的益处可能归因于对心血管危险因素的有利影响，本文将从以下几个方面进行概述。

1 血糖控制

胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）是一种肠道激素，由肠道L细胞分泌，具有增加进食后胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌的特性，在维持血糖稳态方面起着重要作用，GLP-1受体激动剂通过刺激GLP-1受体，以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，从而改善患者的血糖，而且与胰岛素和胰岛素促泌素不同，发生低血糖的风险小[1]。研究表明在2型糖尿病患者的随机对照试验中，在降低糖化血红蛋白方面，单药或附加GLP-1RAs治疗明显比安慰剂更有效，GLP-1受体激动剂也与其他血糖控制指标相关，如空腹血糖及餐后2 h血糖水平，在个体随机对照试验中，使用GLP-1受体激动剂治疗后达到糖化血红蛋白小于7%目标的患者比例高于安慰剂，而与其他口服降糖药物相似[2]。

在一项GLP-1受体激动剂与安慰剂的随机对照试验的荟萃分析研究中，可见与安慰剂相比，度拉糖肽、艾塞那肽、利拉鲁肽和利司那肽改善了糖化血红蛋白和空腹血糖水平[3]，国内研究纳入早期糖尿病肾病患者60例，观察组在对照组的基础上加用度拉糖肽周制剂，疗程12周，结果两组治疗后血糖、糖化血红蛋白低于治疗前，并且观察组治疗后明显低于对照组[4]。众多研究表明，GLP-1受体激动剂可改善患者的血糖水平，在临床上国内许多研究已得到验证，其低血糖风险小，安全有效，临床应用前景可观。

2 血压控制

糖尿病肾病与血流动力学改变、血压升高密切相关，2型糖尿病常合并高血压，相关研究充分证明高血压的存在是一个主要的可能诱发或加剧糖尿病并发症进展的潜在危险因素[5-6]，另外，糖尿病患者高血压与动脉粥样硬化相关，能显著增加卒中和心肌梗死的风险，所以对于糖尿病高血压的管理至关重要。研究发现血管内皮细胞在心血管功能稳态和血压稳态中起着重要的作用[7-8]。

研究显示，GLP-受体活化可通过维持内皮屏障功能，减轻脂多糖诱导的小鼠急性肺损伤[9]，L Liu等[7]报道GLP-1s受体激动剂通过促进一氧化氮释放和抑制氧化应激来改善内皮细胞功能和调节血管收缩，另一方面，Helmstädter J等[8]研究利拉鲁肽的作用机制，发现其减少了白细胞在内皮细胞上的滚动和髓系细胞向血管壁的浸润，因此，利拉鲁肽可以预防血管氧化应激。因此，改善内皮功能可能是GLP-1激动剂调节血压的一种途径。

有研究汇总了最近的CV结局试验(CVOTs)，结果显示GLP-1 RA对血压造成影响，这类药物可通过影响动脉粥样硬化过程和/或血流动力学状态来改变心脏功能。已发表的GLP1-RA CVOTs的结果显示除了对血糖和体质量的主要影响外，对血压也有积极的影响[9-10]。也有研究汇总了7个随机对照试验的数据，结果显示与安慰剂相比，GLP-1受体激动剂治疗组24 h收缩压、舒张压无显著降低，得出结论GLP-1RAs治疗不影响2型糖尿病患者的收缩期或舒张期动态血压[11]，GLP-1受体激动剂对血压的影响还需要进一步的证据。

3 减轻体质量

随着人们生活水平的提高，超重/肥胖人群的比例也逐步上升，并且超重/肥胖是目前2型糖尿病患者发病率升高的主要危险因素，肥胖症已然是21世纪的主要健康负担之一，已达到流行病的程度。同时它极大地增加了T2DM、脂肪肝、高血压、动脉硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD）的发病风险，所以减重对超重/肥胖合并2型糖尿病患者来说迫在眉睫，是这些人群的关键干预措施，当饮食和生活方式的改变不能改善血糖控制时，需要进行药物干预。很多研究综述显示GLP-1受体激动剂可导致肥胖或超重的2型糖尿病患者体质量减轻[12]。

有研究通过汇总包括226 361例患者在内的469项试验，结果显示GLP-1受体激动剂可使2型糖尿病患者体质量平均下降1.45 kg[13]。国外一项为期56周的研究将司美格鲁肽与西格列汀相比较，结果显示采用司美格鲁肽（0.5 mg，1 mg）患者的HbA1c（-1.3%和-1.6%比-0.5%，P＜0.001）和体质量（-4.3 kg和-6.1 kg比1.9 kg）均显著降低[14]。一项纳入576例2型糖尿病和中重度肾脏病患者的研究中，分别予以1.5 mg度拉糖肽、0.75 mg度拉糖肽、甘精胰岛素，52周后，3组的糖化血红蛋白水平较基线下降比例无明显差异，然而，度拉糖肽可较好地减轻体质量，低血糖发生率更低[15]。也有研究显示，GLP-1受体激动剂也与腰围下降有关，与安慰剂组、噻唑烷二酮组和胰岛素组相比，GLP-RAs组的腰围下降幅度更大[16]。国内有研究纳入了65例超重/肥胖合并2型糖尿病的患者，所有患者在原来治疗的基础之上加用利拉鲁肽，治疗疗程26周，最终结果显示疗程结束后，体质指数较前有明显下降，并且与治疗前相比，利拉鲁肽可明显减少患者内脏脂肪面积[17]。目前2型糖尿病合并肥胖的人群越来越多，GLP-1受体激动剂作为具有减重作用的降糖药物，未来前景客观。

4 减少尿蛋白

糖尿病肾病可分为5期，在前两期，大多数患者尿蛋白排泄率基本正常，达糖尿病肾病三期即早期糖尿病肾病期，可出现微量白蛋白尿，随着疾病进展，肾小球病变加重，尿蛋白逐渐增加，此时患者可出现水肿、高血压、内分泌代谢紊乱，最终发展为肾功能减退、尿毒症。所以对于早期糖尿病肾病患者来说，减少尿蛋白是延缓肾病进展的重要措施。近年来SGLT-2抑制剂的研究证实，其可减少尿蛋白，也有很多关于GLP-1受体激动剂对尿蛋白、肾小球滤过率的研究。一项关于度拉糖肽的肾效应和安全性的综合分析中纳入了6 005例患者，其中4.4%的患者有持续肾小球滤过率小于60 mL/(min·1.73 m2)，3.0%有持续大量白蛋白尿，7.1%肾小球滤过率小于60 mL/(min/1.73 m2)和/或大量白蛋白尿，治疗26周后，与安慰组相比度拉糖肽可大大降低尿蛋白/尿肌酐[18]，另外另一项研究中发现度拉糖肽可升高肾小球滤过率，1.5 mg度拉糖肽[34.0 mL/(min·1.73 m2)]、0.75 mg度拉糖肽[33.8 mL/(min·1.73 m2)]、甘精胰岛素[31.3 mL/(min·1.73 m2)]，并能减少尿蛋白（度拉糖肽1.5 mg，22.5%；度拉糖肽0.75 mg，20.1%；甘精胰岛素，13.0%)，表明度拉糖肽具有潜在的肾脏获益[15]。国内有研究利拉鲁肽治疗糖尿病肾病的疗效，研究纳入100例糖尿病肾病患者，一半分为对照组，一半分为观察组，观察组给予利拉鲁肽治疗，初始使用剂量为0.6 mg，连续皮下注射1周后增加至1.2 mg，对照组给与甘精胰岛素睡前皮下注射，两组疗程共两个月，最后结果显示治疗后两组的尿蛋白肌酐比值均较治疗前下降，并且观察组尿蛋白肌酐比值较对照组低，差异有统计学意义（P＜0.05）[19]。国内众多其他研究显示GLP-1受体激动剂可减少糖尿病肾病患者尿蛋白水平[20-22]。

5 结语

糖尿病发病率呈快速增长趋势，并且逐渐呈现年轻化趋势，糖尿病并发症是致死致残的主要原因，严重影响患者的生存寿命和生活质量。2型糖尿病的治疗目标不仅是降低高血糖，更需要延迟并发症的发生和进展，从而提高患者生存质量。GLP-1受体激动剂作为明显降糖药物，是近年研究的热点，它不仅降糖效果明显，同时还有心血管及肾脏获益作用，未来很可能成为糖尿病合并心肾疾病患者的首选降糖药物。它是一种相对安全的降糖药物，发生低血糖的风险较低，并且新型GLP-1受体激动剂周制剂的问世为广大糖尿病患者提供了便利，它不仅减少注射次数，同时也减轻糖尿病患者注射针剂的痛苦，随着国内外临床研究的深入，及研究人群的多样化，未来的适应证或许会更加广泛，临床应用前景可观。