冠状动脉CTA模拟血流储备分数对于冠心病的诊疗进展

黄祥辉 潘伟彪,2

1 广东医科大学 广东湛江 524023；2 东莞东华医院 广东东莞 523110

冠心病是冠脉的粥样硬化病变导致管腔器质性狭窄或功能性血流异常，影响冠状动脉供血而出现心肌缺血缺氧的心脏病[1]。随着人口老龄化，冠心病已经成为我国首位致死性疾病[2]，造成严重个人和社会经济负担[3]。因此，早期诊断及治疗对患者疾病预后及减轻经济负担都有着重要意义。

有创冠状动脉造影(invasive coronary angiography，ICA)对冠脉血管病变部位、数量、范围都有一个清晰的显示，因此20世纪以来，ICA一直被认为是评估冠状动脉病变的“金标准”[4-5]。虽然ICA可以明确血管的解剖异常，但其缺乏对冠脉血流动力学功能性评估，而血管功能的评价被认为是患者有无组织灌注缺血及治疗是否获益的根本[6]。1993年Pijls等提出了一项准确评估冠脉血流动力学的技术——血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)。其原理是在冠状动脉造影(coronary arteriography，CAG)检查后，使用腺苷等药物刺激冠脉扩张模拟最大血流状态，测量狭窄病变远端和近端的压力，从而得出压力比，换算为该病变处血流比例，计算出血流储备分数。FFR数值与该病变引起心肌缺血程度成反比，而FFR≥0.8可作为冠状动脉非缺血病变的指标[7]。在多部国际指南及临床研究[8-12]中已经证实FFR在稳定性冠心病患者中可以精准指导冠脉病变血运重建，从而使患者获益。但FFR技术是一项价格昂贵的有创操作，并存在增加手术时间及增加损伤冠状动脉的风险[13-14]，所以临床上难以做到广泛开展。

目前，通过冠脉CTA模拟的血流储备分数(CT-FFR)可以获得与有创FFR一致性结果，并且CT-FFR是一项无创的高效的新兴的冠脉功能评价技术，现对CT-FFR的原理及在冠心病诊疗过程中的应用做一综述。

1 CT-FFR的原理及分类

冠状动脉CT血管造影(coronary CT angiography，CCTA)作为无创血管造影技术也广泛被临床使用[15]。CCTA对冠脉狭窄病变的诊断性能可以与ICA相媲美[16-17]，而且Collin等[18]指出CCTA具有评估早期冠状动脉粥样硬化优势。CT-FFR作为一种新颖的无创的技术，既拥有CCTA的物理显示，也兼顾了FFR的功能性预测[19]。CT-FFR的计算运行是结合解剖学、生理学和流体动力学的综合表现。CT-FFR是根据CCTA影像数据，应用计算流体力学(computational fluid dynamics，CFD)模拟出冠状动脉最大充血状态，然后重建冠状动脉树及心肌三维模型，并计算冠状动脉血流流速及压力，其中模拟血流数据经过纳维-斯托克斯方程(Navier-Stokes equations)变换被模拟为牛顿流体，剖析静息和最大充血状态下CCTA骨架模型中每个点的血流、压力等数值，再通过使用血管内径和阻力公式得到静息状态下冠脉的循环阻力，最后分析出冠脉充盈状态下的微循环阻力，得到FFR数值。

当前应用于临床的 CT-FFR 分析软件有三大类：①基于3D-CFD的分析软件，以HeartFlow公司为代表，最先提出基于CCTA的三维影像重建，于2014年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于临床。Taylor 等[20]详细解释了3D-CFD的基础原理，并指出了3D-CFD的高度准确性依赖高质量的CCTA图像，但是大量伪影如钙化、运动和套准错误等因素可能会影响FFR值的准确性。计算量大、计算时间长影响了3D-CFD的广泛开展[21]。②基于降维CFD的分析软件，以西门子公司研发的1D cFFR(computed FFR)为代表，原理是根据降维的一阶模式计算流体力学模型开发[22]，Sharma等[23]通过描述降维CFD的技术原理及使用方法，指出1D cFFR计算量较小，耗时相对较短，可以在现场工作站进行。③机器学习(machine learning，ML)算法的CT-FFR，机器学习算法是人工智能产物之一，通过人工智能与CT-FFR结合从而提高效率[24]。其原理是通过使用已建立的大型数据库对深度神经网络模型进行训练，使其实现自行发掘并发现研究数据中的联系，从而预测未来，最后根据CCTA图像数据建立与CFD规则一致的模型计算得出FFR数值。Wang等[25]研究结果显示，通过ML算法的CT-FFR平台可在5 min内从CTA图像计算FFR值，用于计算新病例FFR值的计算时间为(120±13)s。ML算法的CT-FFR具有运算时间短、操作简易的优点，但目前还未实现临床常规应用。

2 影响CT-FFR的因素

CT-FFR是基于CCTA图像重建后的三维模型，所以清晰准确的CCTA图像是根本要求，图像质量和患者自身状态在冠状动脉CTA中的重要性已得到认可[26]。Nørgaard等[27]在NXT后续研究发现13%的受试者图像质量不符合CCTA或CT-FFR的要求。CCTA对小血管的显示分辨率有限，导致重建后三维模型与实际的解剖结构存在一定的误差。但James等[28]研究表明CT-FFR的诊断准确性受信噪比、钙化、运动伪影、增强对比度差等因素的影响也较小。Leipsic等[29]在DeFACTO的一个子研究中指出服用β-受体阻滞剂可提高CT-FFR 特异性；而在进行CCTA 30 min内予硝酸甘油进行预处理可提高特异性；伪影会导致灵敏度下降，从而导致整体准确性下降；在冠状动脉运动或冠状动脉钙化评分增加的情况下，CT-FFR 的诊断性能无差异，冠状动脉钙化斑块对CT-FFR的影响有限。Di等[30]指出在不同冠状动脉钙化弧度、不同钙化重塑指数及不同冠状动脉钙化评分水平的冠状动脉中，CT-FFR的诊断性能没有显著差异性影响。有研究指出当出现心脏质量与静息状态冠脉总流量之间的关系超出正常范围的状态，如左心室肥厚、静息型心绞痛或陈旧性心肌梗死，会影响CT-FFR的计算结果[31-32]。Koo等[33]指出基于机器学习与基于3DCFD的CTFFR的特异性和准确性随着最小管腔面积的减小和狭窄病变长度的增加而降低。

3 CT-FFR在冠心病患者的应用

3.1 诊断效能研究

DISCOVER-FLOW研究[34]、DeFACTO研究[35]、NXT研究[27]等已经验证了CT-FFR在稳定性冠心病的高效的诊断效能。该三个研究是基于3D-CFD的分析软件而完成的。

DISCOVER-FLOW 研究[34]在103名患者159条病变血管中行CCTA、CAG和FFR，以有创FFR作为参考标准评估CT-FFR和CCTA的诊断能力。其中在每个血管水平，CT-FFR发现的缺血(血流储备分数≤0.80)的准确性为84.3%，而CCTA发现的缺血(管腔狭窄≥50%)的准确性为58.5%。ROC曲线下的面积对于CT-FFR为0.90，而对于CCTA为0.75，CT-FFR与FFR之间有良好的相关性(Pearson相关系数= 0.678，P<0.000 1)。CT-FFR是一种检测和排除引起缺血的冠状动脉病变的具有高诊断性能的新方法。

DeFACTO 研究[35]对来自17个中心的252例患者407支血管进行了分析。在患者水平，CT-FFR诊断心肌缺血的准确性为73%，对比CCTA准确性为64%。虽该研究没有达到其预先规定的主要结果目标，但CT-FFR诊断的准确性、敏感性、特异性明显优于CCTA，且CT-FFR仍有更高的诊断功能性狭窄的准确率和辨别力(AUC：0.81 vs 0.68，P<0.001)。

NXT 研究[27]采用了新的HeartFlow 计算软件评估CT-FFR在疑似稳定型冠状动脉疾病患者中的诊断准确性。该研究入组了254名患者，得出与DeFACTO 研究相似结果，ROC曲线下的面积对于CT-FFR在单个患者水平和单个血管水平分别为0.90和0.93，在单个患者水平，CT-FFR 的诊断准确性为81%，在单个血管水平，CT-FFR 的诊断准确性为86%。该研究采取最佳图像，通过心率控制和使用预扫描硝酸甘油，冠状动脉CCTA和CT-FFR的诊断性能均得到改善。

Coenen等[36]验证了降阶CFD的FFR算法的诊断性能及效率，实现了现场工作站。Coenen等[37]研究发现基于ML算法的CT-FFR对狭窄病变诊断性能与基于3D-CFD的CT-FFR相当。

Roel等[38]指出CT-FFR 在血管缺血方面比冠状动脉SPECT 和 PET有更高的诊断性能。CT-FFR和CT心肌灌注成像是评估冠状动脉血流动力学意义的技术。Brian等[39]指出CT-FFR检测冠状动脉狭窄方面优于CT心肌灌注成像。

3.2 对临界病变的诊断效能

Tonino 等[6]指出在狭窄小于70%的病变中偶尔会出现显著的血流动力学改变，中度狭窄对于冠脉CTA诊断是一个极大的挑战。DeFACTO研究[34]在中度狭窄(狭窄30%～70%)的亚组分析中，以FFRCT≤0.8的准确性为71%，而以CCTA的准确性仅为57%，CT-FFR相对CCTA有着更优异准确性和阴性预测性。而NXT研究[27]在中度狭窄(狭窄30%～70%)以FFRCT≤0.8的准确性为80%，而以CCTA的准确性为51%(P<0.000 1)，CT-FFR为以血流动力学改变为主的冠心病诊断提供了较高的诊断准确性和鉴别能力。Tang等[40]研究表明，CT-FFR对于中度狭窄病变(狭窄30%～70%)以及“灰色区”病变(FFR 0.75至0.80)的诊断存在良好的敏感性。Cho等[41]表明基于ML算法的CT-FFR对冠脉狭窄(狭窄40%～80%)保持着良好诊断效能。

3.3 指导介入治疗

PLATFORM研究[42]显示接受CT-FFR结果后取消了61%计划ICA，在计划ICA组中基于CT-FFR指导ICA发现非梗阻性CAD的概率比常规护理组低，在90 d随访期没有发生主要不良心血管事件。CT-FFR对可疑CAD指导策略评估具有有效性，降低医疗成本。PROMISE亚组研究[43]指出，若以FFR CT ≤0.80预测ICA，可以降低44%不必要的ICA(狭窄<50%)，并且可以提高24%的ICA优化血管重建率。CT-FFR提高了ICA的效率，减少了不必要的医疗负担及医疗风险。

CT-FFR进一步提高了在稳定性冠心病患者决策中的临床实用性。Nørgaard 等[44]实验结果显示，以FFRCT >0.80作为延迟ICA的临界值，在中位随访时间12个月(6～18个月)内未发生不良心脏事件。PROMISE亚组研究[43]指出FFRCT≤0.80是一个用于评估血管重建或不良心血管事件(major adverse cardiac event,MACE)比CTA严重狭窄更好的预测值。一个基于研究CT-FFR实用性和安全性的多中心前瞻性研究，ADVANCE研究[45]结果显示：CT-FFR改变了66.9%的患者的治疗计划，FFRCT≤0.80的接受ICA患者中有72.3%进行了血运重建。FFRCT>0.8的随访期90 d内无MACE发生，而发生MACE的患者都是FFRCT≤0.8。在后续随诊1 a中[46]，只有0.6%的FFRCT>0.8发生全因死亡或心肌梗死。Nørgaard等[47]在一个评估了CCTA确诊的稳定性冠心病和冠脉中度狭窄患者的2 a临床结局的研究中指出，FFRCT>0.8的MACE发生率仅为3.9%，CCTA狭窄<30%与FFRCT>0.8的患者之间MACE发生率无明显差异。Ihdayhid等[48]在一个探讨CT-FFR与CCTA的长期预后价值，中位随访时间4.7 a，FFRCT>0.8患者未发生心源性死亡或心肌梗死，FFRCT≤ 0.8的患者主要终点指标(死亡，MI和任何血管重建的发生率)比CCTA显著狭窄的发生率更高(73% vs 49%；P<0.001)，CT-FFR可更准确预测预后。

4 CT-FFR对医疗负担的影响

医疗经济负担一直都是受人关注的重要部分。PLATFORM后续相关研究[49]随访时间延迟至1 a，不仅研究分析MACE(包括死亡、心肌梗死、非计划性血管重建等)，还包括医疗费用和生活质量。结果显示，与常规治疗组相比，CT-FFR指导后降低了33%总医疗支出(MYM 8 127 vs. MYM 12 145)，改善了生活质量，且MACE发生并无明显增加。日本的研究组Kimura等[50]指出与CAG指导治疗相比，使用CT-FFR指导PCI的患者在1 a内降低32%的费用，并使不良心血管事件减少19%。

5 结论

CT-FFR作为一站式提供良好的冠脉病变解剖及准确的缺血功能评估的新方法，对冠脉病变血运重建具有指导意义，可减少不必要的PCI，从而降低医疗成本。但目前大量研究局限于已知或怀疑的CAD患者，有部分学者已经开展CT-FFR应用于急性冠脉综合症研究，Kavitha等[51]指出在急性胸痛中CT-FFR阴性作为预测ICA是安全的。但是目前仍有缺乏CT-FFR指导急性冠脉综合症诊治的大规模前瞻性随机对照试验。随着科技技术发展将进一步推动CT-FFR往自动化分析(如斑块自动检查、定量、定位、性质检测)，继而实现高效无创智能冠脉影像学检查，造福患者及临床。