复杂性尿道狭窄诊疗技术的创新与推广)

傅 强

近年来，尿道狭窄的发病率在发达国家和发展中国家均不断上升。在尿道狭窄患者中，有部分患者由于病变位置深(后尿道)，行多次手术后局部解剖关系不清，瘢痕粘连严重；尿道缺损面积广，修复材料不足或合并瘘(尿道直肠或阴道)等，被称为复杂性尿道狭窄，其诊断和治疗难度大，术后复发率高，而现有的技术无法满足精准诊断评估和复杂尿道重建的需求。

复杂性尿道狭窄的诊治是涉及流行病学、影像学、解剖学、外科手术学、组织学、细胞生物学、生物材料学及组织工程学等多学科理论和技术的难题，其技术难点主要是：①传统诊断手段，如尿道造影无法精准判断尿道狭窄瘢痕范围；②长段尿道狭窄，膀胱颈部挛缩，女性尿道狭窄术后复发率高，术后性功能丧失；③长段尿道重建仍需使用舌黏膜等自体组织，导致其他部位的创伤。上海交通大学附属第六人民医院(简称上海六院)泌尿外科团队历经6年的基础及应用研究，研发了尿道狭窄精准诊断和评估新方法，创新了多种尿道重建术式，发明了高度仿生的组织工程尿道，开辟了尿道修复重建的新领域，多项技术均属国内外首创。

1 尿道狭窄的诊断和评估创新

1.1 发病原因及治疗方法的调查 本团队率先开展了中国尿道狭窄发病原因及治疗方法的调查。通过对大样本(4 764例)、多中心(13个大型医疗中心)的回顾性研究发现，中国男性尿道狭窄的主要病因为外伤性狭窄，阴茎硬化性苔藓(LS)相关性狭窄逐渐被发现和认识，而感染性尿道狭窄已较为少见。中国尿道狭窄的治疗趋于合理，腔内手术比例已降低，开展了更多疗效确切的尿道成形术，口腔内黏膜已成为最为流行的游离尿道移植物[1]。

1.2 术后尿道狭窄复发的相关性因素 在国际上率先探索了骨盆骨折后尿道狭窄手术患者术后尿道狭窄复发的相关性因素，通过对单中心大样本(376例)的临床资料分析，发现后尿道狭窄的位置和长度、狭窄近端尿道的长度和是否合并直肠损伤是影响后尿道狭窄手术疗效的重要因素[2]。

1.3 三维(3D)超声尿道狭窄诊断技术 在国际上率先研发了3D超声尿道狭窄诊断技术，用于准确和直观地评估前尿道狭窄情况，解决了传统尿道造影仅能判断尿道狭窄的位置和长度，无法评估尿道狭窄部位周围组织瘢痕范围和粘连程度的问题；建立了尿道瘢痕超声特性评分系统，综合评判前尿道狭窄的部位、长度、瘢痕范围等参数，用于精准化和系统性地确定前尿道狭窄临床分级，为治疗策略的制订提供了依据[3-4]。

2 复杂性尿道狭窄手术方法的创新

2.1 舌黏膜尿道成形术 自2006年起，本项目组开展了舌黏膜替代尿道的试验与临床研究，已完成500余例舌黏膜尿道成形术。近年来，针对中国人种舌体积小，传统舌腹区域取材有限的问题，本团队进行技术改良，建立了符合中国人特点的取材方法：避开舌背面味蕾区域，从单侧舌下腺开始至舌尖取舌侧黏膜，绕过舌尖至另一侧连续取材，取材长度可达17～18 cm，可满足次全尿道修复。此方法更适合亚洲人种，提高了手术效率，减少了并发症发生。对于LS导致的次全尿道狭窄，本团队创新地提出经会阴部切口，逆行充分脱套，可以同时扩建全长前尿道狭窄，该术式避免了阴茎段尿道的手术切口，从而减少了术后尿道皮肤瘘的发生。同时，优化了尿道外口重建的方法，采用“奔驰”切口，并嵌入舌黏膜，充分扩大了尿道外口，降低了术后尿道外口狭窄的可能，提高了手术效果[5-7]。

2.2 复杂性后尿道狭窄 复杂性后尿道狭窄或闭锁，尤其是合并尿道直肠瘘，其主要的手术难点在于后尿道本身空间狭小、位置深，瘘修补及尿道吻合时操作困难。本团队采用经会阴耻骨联合途径治疗长段后尿道闭锁合并高位较大尿道直肠瘘患者。术中根据病情选择局部填充的带蒂组织(尿道球海绵体肌瓣、腹直肌瓣或股薄肌瓣)，取得了良好效果，较好地解决了这一极为棘手的难题[8]。

2.3 女性尿道狭窄修复 女性骨盆骨折后尿道狭窄合并尿道阴道瘘的手术难度较高，术后易出现瘘复发，其关键问题在于瘘口修补处组织薄弱，尿道吻合口和瘘口毗邻，本团队采用多种术式重建尿道、阴道及修补瘘口，综合运用耻骨切除途径，采用单侧或双侧阴唇皮瓣或会阴皮瓣重建尿道和阴道，采用阴道壁瓣重建尿道，均取得良好效果[9-10]。

2.4 非离断尿道吻合术 本团队在国际上率先开展非离断尿道吻合术治疗骨盆骨折后尿道狭窄，并将该方法分为单纯后尿道非离断吻合和耻骨下缘切除后的后尿道非离断吻合2种手术方式。临床上通过对59例患者的随访、血管超声和性功能检测，证实非离断吻合手术术后尿道通畅性好，可以较好地保护尿道球动脉，其中行单纯后尿道非离断吻合术的患者术后勃起功能较术前无明显下降[11]。

2.5 膀胱颈部梗阻的处理 良性前列腺增生和前列腺癌根治术后膀胱出口梗阻(bladder outlet obstruction, BOO)是临床治疗中的常见问题，其发病率可达20%。常用的经尿道治疗方法(如经尿道直视下内切开、经尿道激光狭窄段切开等)治疗效果差，复发率高。本团队在国内率先开展了腹腔镜下膀胱颈Y-V成形术，对32例难治性BOO术后患者进行平均长达8个月的随访，手术成功率达92%。该术式将富含血供的膀胱肌瓣插入狭窄段中，有助于狭窄段的修复与重塑；此外，将膀胱肌瓣插入狭窄段还可使环形狭窄口形成“水滴状”，可在结构上改善排尿梗阻并防止狭窄的再发生，具有成功率高、复发率低、创伤小的优点[12]。

3 尿道修复材料的研发和应用

尿道狭窄、尿道下裂严重影响患者的生活质量，是临床常见病、多发病。采用自体组织重建尿道存在手术创伤大、供区并发症多和恢复解剖生理功能差等缺点。组织工程技术在下尿路修复方面极具优势，采用组织工程技术修复尿道具有良好的临床应用前景。

3.1 3D打印技术 近年来，3D打印技术因其能够突破传统组织工程领域遇到的多重技术壁垒而受到了广泛关注。目前，在无生命体3D打印技术的基础上，可通过打印多种细胞实现3D结构组织和器官的构建，上海六院泌尿外科率先在国际上报道使用3D打印技术构建含有尿路上皮细胞和平滑肌细胞的尿道移植物，完成了30例尿道狭窄患者接受3D打印尿道移植物移植手术的临床研究，发现其疗效显著，细胞存活率高，力学性能稳定，证明了3D打印技术构建尿道移植物的可行性[13-14]。

本团队在国际上率先探索了新型3D打印材料(睿膜)重建前尿道狭窄的可行性及疗效。睿膜作为新型3D打印尿道修复材料，充分模拟了人体细胞外基质的结构，具有良好的诱导组织再生的性能，且黏附性和相容性好，具有抗菌特性。一项针对平均随访时间为24个月的30例患者尿道修复的临床研究结果显示，在严格掌控适应证的情况下，睿膜重建尿道治疗前尿道狭窄的成功率约为80%，与自体舌黏膜尿道成形术的成功率相当，避免了患者舌黏膜取材的多种并发症，以上成果在2019年国际泌尿修复重建会议(德国汉堡)、2020年欧洲泌尿外科年会进行了交流。

3.2 复合型细胞膜片 本团队创新性地运用复合型细胞膜片修复尿道缺损，获得满意的修复效果，同时实现了磁性纳米颗粒介导的尿道组织愈合过程动态监测。

尿道组织由黏膜层、黏膜下层和肌层组成，该项目在国际上首次应用细胞膜片技术制备相应层次来源的细胞膜片，避免了诸如免疫排斥、异物感染等外源性生物材料的传统问题。为了更好地监测体内移植细胞的分布、增殖和迁移，本团队预先采用超微超顺磁性纳米氧化铁(USPIO)标记3种细胞膜片，并按照生理结构复合构建了具有上皮层-成纤维层-肌层结构的全层仿生尿道，将其移至腹股沟皮下预血管化后修复犬的尿道缺损，术后磁共振活体成像显示细胞膜片仿生尿道在体内存活，尿道造影显示排尿通畅，修复段尿道结构层次与正常尿道相似[15-16]。

3.3 丝素蛋白材料的多重仿生设计 本团队开展了医用支架的多维度仿生设计策略研究，解决了丝素蛋白材料的多重仿生设计难题，实现了医用尿道丝素支架的多维度仿生制备。

围绕“丝素蛋白材料的多重仿生设计”难题，本团队以高分子结构调控和仿生纺丝设计为基础，设计了一系列仿生制备具有特定结构和功能的丝素蛋白材料的新策略，掌握了仿生策略-丝蛋白结构-材料性能之间的关系。利用再生丝素蛋白纤维单丝的增强、增韧机制，对静电纺丝素蛋白纤维二维支架进行增强、增韧。通过复合脱细胞基质增强基底、提高纤维的介观有序排布，与后处理诱导调控丝素蛋白多级结构相结合，将传统二维丝素蛋白纤维毡的断裂强度(1.8 MPa)、断裂伸长(8.7%)分别大幅提高到22.7 MPa和18.8%，且具有4.3 N的缝合强力，解决了丝素蛋白二维支架难以缝合的临床应用难题。在此基础上，整合设计温度梯度场、同轴静电纺等技术，构筑了系列仿生物体组织序列孔结构、序贯搭载生物信号因子、可生物成像、抗菌的支架材料，实现了组成、结构、力学性能和生理活性的多维度仿生设计，验证了丝素蛋白基生物可降解支架在实验犬的尿道、海绵体和家兔膀胱等组织的优异修复效果。本团队筛选了制备蛋白膜片的人发角蛋白及丝素蛋白的最佳配比，并在蛋白材料中混入自产氧材料，从而赋予材料产氧特性。该产氧特性不仅有促增殖的作用，而且可具备一定的抗菌能力。并在动物模型中验证了尿道修复重建的有效性[17-19]。

针对该项目，本团队共发表论文245篇，其中SCI 收录期刊论文127篇，单篇最高影响因子17.298分，他引1 108次；共获得相关国家自然科学基金9项、省部级等课题35项、中国发明专利授权30项；团队成员参编3部专著；项目负责人主编尿道修复安全共识4项；牵头主编《中国尿道疾病诊疗指南》，22篇相关文献被2020年版《欧洲泌尿外科诊疗指南》收录引用；项目负责人牵头成立中国医疗保健国际交流促进会尿道修复重建学部和中欧尿道修复培训学院；本团队在国内30余省市推广了尿道修复重建技术，培养进修医师600余名，上海六院年开展尿道修复手术量逾900例，位居世界第一[20]；举办了10届尿道修复重建为主题的国际会议；本团队研制的尿道修复手术器械和教学模具在多家医院推广；项目负责人获得上海市优秀学术带头人、医学领军人才、卫生健康委员会青年培养等各级人才培养计划10项，培养博士和硕士研究生26名。