前列腺创面修复新理论与精准外科干预体系)

郑诚浩 朱依萍 夏术阶

1 良性前列腺增生(benign prostatieo hyperplasia, BPH)的流行病学及传统治疗方案存在的问题

据统计，2020年我国70岁以上老年男性人群中BPH患者超过60%[1]。BPH已经成为男性患者中较常见的疾病之一。超过50%的BPH患者会出现夜尿增多、排尿踌躇、尿无力等下尿路症状(lower urinary tract symptoms， LUTS)，若不及时手术，会导致尿潴留、膀胱结石、前列腺出血，严重者可引发肾积水、肾衰竭、尿毒症等并发症，威胁着男性人群的生命健康。保守估计，我国约有600万患者需接受手术治疗。现有的BPH治疗的“金标准”手术为经尿道前列腺电切术(transuerthral resection of prostate， TURP)，但其存在诸多问题，包括：①术后残留组织多，易导致BPH复发，需再次手术；②手术切除效率低，尤其对于大体积前列腺；③术中止血效果差，易导致出血及经尿道电切综合征(transurethral resection syndrome，TURS)等发生，甚者危及患者生命；④热损伤深，易导致尿失禁及勃起功能障碍等发生；⑤术后会出现反复血尿与顽固性尿路刺激症状等诸多并发症。由于中老年男性常合并心脑血管疾病，故亟须更高效、更安全的外科治疗方法。因此，BPH的传统手术方式TURP面临巨大挑战。针对TURP的5大问题，本团队进行创新性研究，系统地建立前列腺创面修复新理论与精准外科干预体系。

2 前列腺创面修复新理论

基于热损伤和创面修复异常导致术后并发症的严重临床问题，本团队发现预防术后并发症发生的关键是阐明创面修复的机制及其影响因素。通过电子显微镜跟踪细胞形态、免疫荧光染色检查及细胞示踪技术等手段，本团队发现前列腺部尿道创面修复再上皮化细胞并非传统认为的由膀胱或尿道尿路上皮细胞爬行、覆盖形成，而是由术后创面残存的前列腺上皮干细胞迁移、分化、覆盖所致，从而形成新生尿路上皮。本团队通过动物实验发现，新生尿路上皮基底层细胞与残存前列腺上皮基底层细胞相延续，证明新生尿路上皮细胞来源于前列腺中的CK5+CK14+p63+上皮干细胞[2-3]。

创面微环境影响创面修复，手术创面微环境的改变贯穿于整个修复过程，前列腺上皮干细胞激活和转分化的调控与创面微环境有关。研究[1-7]显示，尿素导致创面微环境中细胞因子表达谱改变，非那雄胺可减少创面微环境中的双氢睾酮，两者均促进前列腺的腺上皮转分化为尿路上皮，进而促进创面修复。本团队的临床研究证实，术后早期拔除导尿管后患者的并发症(包括尿路感染、尿道狭窄、膀胱痉挛、继发性出血等)总发生率由20%降至6%。除此之外，尿液刺激不仅导致创面组织微环境改变，还可对前列腺雄激素-雄激素受体(androgen receptor，AR)通路产生重要影响，前列腺雄激素-AR通路促进前列腺上皮干细胞向成熟腺腔细胞分化，但是抑制其向尿路上皮细胞转分化。临床研究发现，术后服用非那雄胺1个月，相关并发症发生率可由16%降至7%。这些研究数据均为有效预防并发症，促进患者术后更快、更好的康复奠定了坚实的理论基础。

基于创面修复新理论，本团队提出在BPH手术过程中，尽可能保护前列腺创面细胞活性，避免过度热损伤以保护创面“种子细胞”，并且提出术后如果能够通过治疗加快“种子细胞”再上皮化过程，尽早形成良好的上皮屏障，则能隔绝尿液或致病微生物对深层组织的刺激和侵袭，这对于防治术后并发症具有重要意义。创面修复新理论，为BPH个体化精准外科体系建立、手术技术创新、热损伤浅的手术设备研发奠定了坚实基础。

3 BPH精准外科干预体系

本团队首次将铥激光应用于BPH的外科治疗，建立了以铥激光经尿道剥橘式前列腺切除技术为主导的个体化治疗方案。铥激光手术止血精准，患者术中输血率可由原来的2.0%～11.0%降至0%～1.3%，从而减少血管开放，避免冲洗液过量吸收导致TURS；术后死亡率由原来的1.6%大幅降低。至截稿时，本团队治疗的患者中尚未有手术相关死亡病例。TURP热损伤深度为5 mm，而前列腺外科包膜厚度仅为2 mm，TURP术中因热损伤深，易致勃起神经与尿道括约肌损伤，导致术后发生勃起功能障碍及尿失禁。而应用铥激光进行手术的热损伤仅为0.2 mm，将铥激光物理特性与前列腺解剖特点相结合，可实现精准切割，减少热损伤，有效保护勃起神经和尿道括约肌，术后尿失禁发生率由TURP的16.0%降至1.5%，术后勃起功能减退发生率较TURP降低45.2%。小体积前列腺(<30 mL)在TURP中常因膀胱颈部结构被破坏和热损伤导致术后膀胱颈挛缩，造成“小前列腺、大麻烦”的临床难题。创新建立的铥激光经尿道精准解剖式剜除技术，可精准地保留膀胱颈部结构，降低了膀胱颈挛缩发生率(由TURP的19.2%降至1.3%)[6-7]。

4 自主研发新型掺铥光纤激光治疗机，促进适宜技术推广

在新理论和手术技术创新的基础上，本团队依托国家科技部“十二五”科技支撑计划项目，开展医企共建，实现临床研究成果转化，并自主研发了国产化铥激光前列腺增生外科治疗系统——SRM-T125型双工作方式铥激光治疗机，将铥激光波长由2.00 μm优化为1.94 μm，将热损伤深度降至0.1 mm，进一步实现精准切割、止血确切，在促进设备国产化的同时大幅度降低成本，价格仅为进口设备的50%。同时，本项目结合创新，不断迭代，引入了融合波技术和风冷光纤激光技术，做到了精准控温、伞状止血，以保证安全、精确和高温低耗。通过全涂覆层包覆，降低了设备损坏概率，减少了其维护成本，缩短了停机时间，尽可能做到使用年限内的免维护。

5 前列腺创面修复新理论与精准外科干预体系的社会效益及应用情况

5.1 提高BPH外科治疗的临床疗效与安全性 前列腺创面修复新理论与精准外科干预体系的建立，打破了BPH手术的多项纪录。手术时间缩短32%，手术更安全，术中几乎无出血，使得高龄、高危患者也能获得安全手术机会。同时，该体系的建立突破了大体积前列腺不能接受传统微创手术的“禁区”。手术切除更彻底，术后复发率可由6.0%～18.0%降至0.5%～1.0%。手术更精准，术后尿失禁发生率由16.0%降至1.5%，术后勃起功能减退发生率较传统微创手术降低了45.2%。

5.2 自主研发设备，促进适宜技术推广 依托国家科技部“十二五”科技支撑计划项目，创新研发掺铥光纤激光治疗机，将进口设备波长2.00 μm优化为1.94 μm，精准切割、止血确切，并且成本得以大幅度降低，价格仅为进口设备的50%，至今已在509家医院投入使用，以促进适宜技术推广。此外，多次在欧洲、美国、亚洲等国际泌尿外科年会上进行手术演示和大会发言。本团队共计完成手术8 275例，相关技术推广至国内外688家医院，治疗病例数达61 700例，国外推广至美国、德国、法国等20多个国家，国内推广至诸多大型知名三级甲等医院及边远地区基层医院；已在2012年9月6日到达拉萨，完成我国省会城市的覆盖推广。

5.3 培养专科医师 本团队建立亚洲泌尿外科学会前列腺剜除术培训中心，并多次主办前列腺剜除术及铥激光前列腺手术学习班，结合扶贫援建项目，培养专科医师2 169名。2009年起，在贵州省建立上海交通大学泌尿外科研究所博士后流动站，推动了创新技术在西部地区的推广应用和当地人才的培养。