慢性乙型肝炎治疗的若干热点问题

王德扬，陆传统，江军，许烂漫，李德周，赵克开，陈佳蕾，胡梦琳

慢性乙型肝炎（CHB）治疗的关键是抗病毒治疗，随着国内外抗病毒治疗研究的进展和临床实践经验的积累，抗病毒治疗策略不断深入和优化，本文就有关CHB治疗中的一些热点问题作简要概述，以帮助基层医务人员。

1 无症状慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者是否需要抗病毒治疗？

无症状慢性HBV 感染者俗称“乙肝病毒（或病原）携带者”，是指慢性HBV 感染中除确诊CHB 外的整个群体，多无肝炎相关临床表现，主要是丙氨酸氨基转移酶（ALT）持续正常（目前全球通用为≤40 U/L，我国当前釆用的为男≤50 U/L，女≤40 U/L）。包括按我国《慢性乙型肝炎防治指南》（2019 版）（下简称《乙肝指南2019》），分别称为“慢性HBV 携带状态”[又称“HBeAg阳性慢性HBV感染”：患者年龄较轻，HBV DNA 定量水平（通常＞2×107IU/ml）较高，血清乙型肝炎表面抗原（HbsAg，通常＞1×104IU/ml）较高，乙型肝炎E抗原（HBeAg）阳性，但血清ALT 持续正常，肝组织病理检查无明显改变]和“非活动性HBsAg 携带状态”（又称“HBeAg 阴性慢性HBV 感染”：患者血清HBsAg 阳性，HBeAg 阴性、抗HBe 阳性，HBV DNA ＜2×103IU/ml，HBsAg ＜1×103IU/ml，ALT 持续正常，影像学和肝组织检查无异常改变），以及近来新认识的“不确定期”慢性HBV感染（HBeAg阳性，ALT正常，HBVDNA≤106IU/ml；或HBeAg 阴性，ALT 正常，HBV DNA≥103IU/ml）。对这个庞大群体，过去因为多方面的原因一直只作为监测对象而没有推荐进行抗病毒治疗。但近来越来越多的临床研究和观察表明，这个特殊的群体实际存在包括病情进展的风险、致肝癌的风险以及传染他人的风险。与此同时，随着抗病毒药物从无到有、从单品种到多品种、特别是高效低耐药一线抗病毒药物广泛应用，并纳入医保的范畴，从而极大增加了可及性；加上抗乙肝规范治疗临床经验的积累，使得对无症状HBV 感染者中风险较大的部分人群有必要、也有条件开启抗病毒治疗。为此我国最新发布《扩大慢性乙型肝炎抗病毒治疗专家共识》（2022），正式将以下3 种对象增补为新的抗病毒治疗适应证：（1）“对于血清HBV DNA 阳性，ALT 持续高于治疗阈值（男性30 U/L，女性19 U/L，1 年内连续随访3 次以上，每次间隔3 个月），且排除其他原因所致者”；（2）“对于血清HBV DNA 阳性者，无论ALT 水平高低，只要符合下列情况之一：①有乙肝肝硬化或肝癌家族史，②年龄＞30 岁，③无创指标或肝组织学检查，提示肝脏存在明显炎症（G≥2）或纤维化（F≥2）”；（3）“对于随访1 年以上，HBV DNA和ALT模式难以确定未经治疗的‘不确定期’慢性HBV 感染者”。近来国内一些专家还建议进一步扩大抗病毒治疗适应证。笔者也认为“有病毒就要抗病毒治疗”，凡是HBV DNA 阳性的成年无症状慢性HBV 感染者，均应考虑“应治尽治”。尤其是合并有较显著的代谢紊乱相关疾病（如肥胖、脂肪肝、高脂血症及糖尿病等，或有慢性肾病、心脑血管疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等其他慢性疾病），期望达到消除病毒性肝炎危害的目标。但对于下面两种对象建议暂缓治疗，主要包括：①青少年中的“真”免疫耐受者，即符合一大（大三阳）三高（高病毒载量、高HbsAg 水平、高HBeAg 水平）二正常（ALT 正常和肝组织学正常；②“真”免疫控制者，即必须是一无（无病毒复制，即HBV 高敏法检测阴性）一低（低水平表面抗原）二正常（ALT 正常、肝组织学正常），全部都是“小三阳”。但也要加强健康管理和自我保健，及早发现其中部分静止的HBV 感染者可能过渡或转为“活动型”患者。

2 现有乙肝抗病毒一线药物如何实现个体化最佳选择？

我国乙肝抗病毒治疗始于90 年代末，开始只有普通干扰素，应用面较小，接着出现首个口服药拉米夫定才普遍推广，并作为主导药物在很长时间发挥积极作用，功不可没。2005 年我国首部《慢性乙型肝炎防治指南》颁布，它标志着全面进入抗病毒治疗时代。抗病毒药物主要有两大类：一类可供口服的，包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）和丙酚替诺福韦（TAF）等核苷（酸）类似物（NAs）；另一类仅限注射用的干扰素类，包括普通干扰素（IFNa）和聚乙二醇干扰素（Peg-IFNa）。基于药物的疗效、安全性、可及性及性价比等综合考虑，目前国内外较一致推荐其中的ETV、TDF、TAF 和Peg-IFNa 为优选抗病毒药物，其他作为非优选抗病毒药物。

ETV、TDF 和TAF 这三种药最大特点和优势是强效、低耐药，故很适用于长期治疗。其中ETV 上市已久（至少＞15 年），临床应用经验丰富，国产制剂价格低廉，肾毒性相对最小。TDF 上市多年（近8年），临床应用也较广泛并积累了较多经验，它又是目前唯一可用于育龄期、妊娠期及哺乳期妇女的NAs。TAF作为TDF的升级版，由于每天剂量（25mg）比TDF（300 mg）明显减少，对肾功能和骨密度影响也更小，但价格相对较贵，临床应用经验有待更多积累。Peg-IFNa 具有抗病毒与调节免疫双重效能，如严格把握适应证，可在有限的疗程内达到较好的临床效果，但不良反应较多，且价格偏贵。在给初治患者选用治疗药物时必须充分考虑到不同个体的具体情况，并尊重患者本人意愿，慎重决策。笔者根据目前相关权威指南、专家共识和个人经验，对年轻无基础疾病的HBeAg 阳性CHB 尤其是育龄期妇女，优选推荐Peg-IFNa，争取在有限疗程内完成阶段性治疗，其中部分患者（30%左右）可望能达到满意效果（HBV DNA 转阴，HBeAg 转阴、抗HBe 转阳的血清学转换，肝功能复常）。如果早期观察疗效欠佳或有限疗程后不能达到满意目标，后续可转为NAs治疗；对年龄偏大的HBeAg阳性CHB和极大多数HBeAg阴性CHB 患者，可因人制宜，与患者沟通后分别选用ETV、TDV 或TAF。妊娠期或哺乳期妇女，以及不愿用Peg-IFNa 或应用Peg-IFNa 不能达标的育龄期患者只能选用TDF。这里要特别指出的是，不少学术会议间隙的“卫星会”及网上名目繁多的“研讨会”、“峰会”和“论坛”等的专家报告、资料或由相关企业提供，难免带有倾向性，应具体分析，避免自己被误导然后又误导别人。

3 如何发现和正确处理乙肝经治患者“低病毒血症”（LLV）？

目前对LLV 的定义是：“接受ETV 或TDF 或TAF 治疗且依从性好的CHB 患者，治疗至少48 周及以上，用高灵敏的定量PCR 法（最低检测下限为10～20 IU/ml）仍可检测到HBV DNA，但＜2 000 IU/ml。”也就是说，经规范治疗的CHB 患者，如果HBVDNA定量持续在≥10IU/ml至＜2000IU/ml 之间的浓度，便属于LLV。其中HBVDNA ＜20IU/ml，但使用更高灵敏的检测方法（检测下限为5～10IU/ml）仍可检出 HBV DNA 的称为“极低病毒血症”（VLLV）。有报道指出，LLV 在CHB 经治患者中占比高达约20%，并认为具有促进肝纤维化乃至肝癌的风险。基于当前医疗机构通用的HBV DNA 检测下限值大多是＜30 IU/ml 或＜20 IU/ml，只能发现HBV DNA≥30 IU/ml 或≥20 IU/ml 至＜2 000 IU/ml 的LLV 病例，这就难免会发生部分LLV 漏诊。好在可能漏诊的LLV 或大部分属于VLLV 范畴，估计其导致肝纤维化或肝癌风险或会更小些。当然HBV DNA 水平越低，临床不良结局发生率也越低。

其实高敏HBV DNA 检测方法已成熟可及，但因种种原因（如价格过高，政策不到位）迄今未能推广普及。期待有关方面共同帮助解决推广困难问题，让高敏HBV DNA 检测方法尽早落地，便于临床上及时发现LLV 患者并进行必要妥善处理。处理方法常首选换药，例如原先用ETV的换成TDF或TAF（或ETV 加量），原先用TDF 的试换成TAF，原先用TDF 的换成ETV；必要时采取强强联合用药，即ET V+TDF 或ETV+TAF，以及NAs+Peg-IFNa 联合治疗。目前对发现LLV后，是否立即换药或加药等尚无完全一致意见，有待更多经验积累达成共识。

4 关于“临床治愈”

“临床治愈”又称“功能性治愈”，是指CHB患者在“停止治疗后仍保持HBsAg 阴性（伴或不伴抗-HBs出现），HBV DNA检测不到，肝脏生物化学指标正常。但因患者肝细胞内cccDNA 未被清除，因此存在HBV 再激活和发生肝细胞癌的风险。”这是目前国内外指南推荐的理想治疗目标。获得临床治愈者（至少已有3 500 例）长期预后更好，尤其是CHB相关性肝癌发生率显著降低（0.5%～1.88%，而未抗病毒治疗和已抗病毒治疗人群的肝癌发生率分别为14.9%和10.7%）。但是目前还只有部分优势群体患者，且多必须通过接受“优化治疗方案”，才有可能实现临床治愈。国际上率先颁布的中国《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》，以及中华肝炎防治基金会推出的《珠峰工程》都明确指出，预测最有可能实现“临床治愈”的部分优势人群主要是指经NAs治疗1 年以上，HBsAg低水平（≤1 500 IU/ml）、HBeAg 阴性且HBV DNA ＜100 IU/ml 的CHB 患者；优化治疗方案是将直接抗病毒的NAs，与兼有免疫调节功能的Peg-IFNa 进行序贯或联合治疗。应当说，我国在积极探索和推进“临床治愈”方面全球领先，作出了重要贡献。但是即便如此，CHB“易治难愈”的现实还没有根本改变；极大多数CHB 患者仍然必须从坚持长期抗病毒治疗中获益，达到现实的满意目标（HBeAg 阴转和/或血清学转换）或基本目标（ALT 复常、HBVDNA 持续低于检测下限）。

值得期待的是，目前国际上已有众多全新的CHB 治疗方法进入临床研究阶段，预计不远将来（5～10 年？），会像慢性丙型肝炎（CHC）治疗一样，遴选和开发出直接杀灭HBV 的药物，从而直接实现“完全治愈”（HBsAg 检测不到，肝内和血清HBV DNA 清除，血清抗-HBc 持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现）。所以，如果不是HBsAg 低水平优势人群，又不适合干扰素治疗（包括绝对禁忌证，如妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史、未能控制的癫痫、失代偿性肝硬化、末控制的自身免疫病、严重感染、视网膜病、心力衰竭、慢性阻塞性肺病等基础性疾病；相对禁忌证，如甲状腺疾病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、高血压及心脏病），或不能忍受干扰素不良反应（如流感症候群、骨髓抑制、精神异常、自身免疫病以及其他少见不良反应等）的患者，不建议盲目或过分追求“临床治愈”，以免得不偿失或过度医疗。

(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)