新型冠状病毒肺炎合并急性肾损伤的研究进展

孟 瑞

(西安培华学院医学院,陕西西安 710125)

由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus-2,SARS-CoV-2)感染所致的新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19,简称新冠肺炎),已造成全球严重人员伤亡和经济损失。尽管SARS-Co V-2与SARS-Co V 的基因组序列同源性仅为79%,但其传染性较强。COVID-19 的临床表现范围广泛,从无症状或轻度感染,如流感样发热、肌痛、咳嗽、打喷嚏、轻度肺炎,到快速进行性急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS),以及潜在的多器官并发症,包括脑部病变、心律失常、血栓栓塞事件、急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)[1]。肾脏是最常受累的肺外器官之一。COVID-19引起的肾功能损害的临床表现包括血尿、蛋白尿、少尿和AKI。与未发生AKI的COVID-19病例相比,出现AKI的COVID-19 病例死亡率较高[2]。而肾脏功能变化往往由于其他器官的急剧恶化而被低估甚至忽略。COVID-19合并AKI的发病率、患病率至今尚未得到全面重视。因此,本文就COVID-19相关的AKI的流行病学、危险因素、发病机制、病理学表现、治疗及预后作一综述,旨在提升临床医师对AKI的认识和理解,增强对AKI的积极预防和治疗,有效改善患者的管理和预后状况。

1 AKI在COVID-19患者中的流行病学情况

AKI是指肾脏功能在短期内急骤下降,血液尿素和肌酐等代谢废物在体内潴留,出现尿量减少及乏力、恶心、呕吐等全身症状。AKI是COVID-19患者的一种重要的非呼吸系统临床表现。近期有证据表明,AKI 在COVID-19 危重患者中更为常见[3]。COVID-19合并AKI的发病率在不同研究和地区之间差异很大。根据2020年的一项荟萃分析,美国和欧洲COVID-19住院患者AKI的总发生率为28.6%,中国为5.5%[4]。在武汉金银潭医院收治的710例确诊的COVID-19患者中,其中有52例为危重患者。大多数危重患者有器官功能损害,包括29%患者出现AKI,其中17%患者需要行肾脏替代治疗[5]。纽约市卫生保健系统的研究发现,3 993例住院患者中有46%发生AKI,其中KDIGO 1、2、3 期AKI人群分别为39%、19%、42%[6]。据报道,因COVID-19住院的美国退伍军人AKI发病率存在地域差异,从10%到56%不等[7]。AKI是一种致命的并发症,与较高的死亡率有独立相关性,肾脏替代治疗在危重患者的治疗中很常见[8]。AKI是COVID-19患者全因住院死亡的独立危险因素;ICU 患者AKI的发生率高达68%。出现AKI的COVID-19患者的死亡率为35%～80%,在需要肾脏替代治疗的患者中死亡率高达75%～90%;而且AKI与更长的住院时间相关[9-12]。

2 COVID-19引发AKI的危险因素

COVID-19引发AKI潜在的危险因素包括如下3个方面[13]。①人口的危险因素:老年、糖尿病、高血压、心血管疾病或充血性心力衰竭、高体质指数、慢性肾脏病(chronic kidney discase,CKD)、遗传危险因素(如APOL 基因型、ACE2 多态性)、免疫抑制状态、吸烟史;②入院时的危险因素:COVID-19的严重性、毒血症的程度、呼吸状态、非呼吸器官受累(如腹泻)、白细胞增多、淋巴细胞减少、严重生物标志物升高(如铁蛋白、C 反应蛋白、D-二聚体)、脱水、横纹肌溶解、药物暴露(如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、他汀类药物、非甾体抗炎药);③住院期间的危险因素:肾毒性物质应用(药物、造影剂暴露)、升压药、机械通气-高呼吸末正压通气、血流动力学障碍(流体过量或低血容量)。

3 COVID-19合并AKI的发病机制

COVID-19合并AKI的发病机制尚未完全阐明。国内外已有研究显示,目前考虑为多因素所致,总体分为病毒的直接作用途径和间接作用途径。

3.1 病毒的直接作用

有证据表明SARS-Co V-2病毒直接累及肾小管上皮。该病毒与血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)结合。ACE2在胃肠道器官和肾脏的表达远高于肺部表达,这意味着肾脏易受病毒感染并引发损伤[14]。在单细胞RNA 测序数据中[15],足细胞和近端小管上皮细胞ACE2水平尤其高表达。这提示直接的病毒感染可能导致肾损伤发生[16]。COVID-19合并AKI患者的尸检结果报告,电镜下肾脏组织中可见冠状病毒颗粒簇,在管状上皮和足细胞中有独特的尖刺;肾小管内SARS-Co V 核蛋白抗体免疫染色阳性[17]。一项对6名COVID-19患者的尸检研究中,对肾脏的显微解剖结果发现,SARSCoV-2存在于不同的肾单位,特别是肾小球中。共聚焦显微镜检测到肾组织中有病毒的RNA 和蛋白质[18]。这些结果为SARS-Co V-2侵入肾组织提供了直接证据,但是该病毒在AKI发展中的直接作用仍有待证实。

3.2 细胞因子风暴(cytokine storm)

细胞因子风暴可由任何外部刺激而触发,如SARS-Co V-2感染导致免疫细胞在某个器官聚集,从而产生大量细胞因子。细胞因子风暴在SARS-Co V-2感染患者的器官功能障碍和预后不良中发挥重要作用[19]。广泛和不受控制的促炎症细胞因子的释放,严重损伤机体。重症COVID-19患者的细胞因子谱与严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome,SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome,MERS)患 者相似[20]。COVID-19 患者中IL-7、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、干扰素γ(IFN-γ)、成纤维细胞生长因子等升高[21]。以上的细胞因子可能参与了COVID-19患者AKI的发生,与肾脏固有细胞相互作用,诱导内皮细胞和肾小管功能障碍。在所有升高的炎症介质中,血液中IL-6水平与疾病死亡率高度相关,被认为是预测疾病严重程度的生物标志物[22],也是包括AKI在内的多器官功能障碍的关键调节因子[23]。细胞因子风暴被认为可导致塌陷性肾小球病,主要由于SARS-Co V-2 感染患者中检测到促炎细胞因子升高,导致免疫定向而损伤肾小球[24]。

3.3 器官串扰(organ crosstalk)

由于SARS-Co V-2侵入肺与肾这两个器官的频率高,这种相互作用引发研究人员的高度关注。呼吸衰竭时有多种原因引起AKI[25],如全身缺氧、高碳酸血症、急性肺损伤导致的全身炎症反应综合征、机械通气等急性低氧型呼吸衰竭继发的全身缺氧尤其是ARDS,是缺血性损伤(尤其是肾小管)导致AKI的潜在病因,且预后不良。YANG 等[5]研究发现,在SARS-Co V-2感染患者中,不仅非存活者ARDS 的患病率(81%)高于存活者(45%),而且在非存活者中AKI的患病率比存活者高2.5倍。在另一项回顾性研究中也发现了类似结果,与幸存者相比,在非幸存者中观察到呼吸衰竭和AKI的高发病率,这表明这两个器官之间存在密切的相关性[26]。

3.4 补体激活

补体激活在COVID-19相关的内皮功能障碍中发挥了主要作用:C5a 可以直接与内皮细胞上的C5aR 受体结合,诱导组织因子上调和血栓调节素丢失。这些过程引起凝血、p-选择素的胞外分泌等物质的形成,导致血小板黏附和聚集。C5b-9还可导致内皮功能障碍,增加血管通透性,并引发炎症和凝血[27-28]。此外,肾小管上皮细胞上C5a与C5aR 的结合促进细胞衰老相关基因的DNA 甲基化,从而通过激活促纤维化过程,可能促进AKI持续并向CKD 发展[29]。上述研究提示,COVID-19 是一种血栓-炎症性疾病,阻断补体的级联反应可能是COVID-19 的一种潜在的治疗选择,对AKI、多器官功能衰竭的严重程度可起到限制作用[30]。

3.5 ACE2表达下调

正常情况下,ACE2将血管紧张素Ⅱ转化为血管紧张素(1-7)。这对控制炎症、血管收缩和血栓形成等对机体的有害影响至关重要。SARS-Co V-2 感染人体后,显著下调了ACE2的表达,从而抑制其保护作用,降低抗炎作用,并促进感染患者血管紧张素Ⅱ的作用[31-32]。血管紧张素Ⅱ与1型血管紧张素受体(AT1)结合导致肺部炎症和凝血。这可能会导致AT1激活,血管紧张素(1-7)生成减少,以及随后触发AKI。研究证实,患有高血压、糖尿病、心血管疾病等基础疾病的COVID-19人群明显存在ACE2缺乏症[33]。

4 COVID-19合并AKI的病理学表现

4.1 急性肾小管损伤

COVID-19患者中,绝大多数AKI病例与急性肾小管损伤有关。美国的一项单中心的研究表明,超过60%的AKI病例可归因于急性肾小管损伤(缺血性或中毒性)[34]。急性肾小管损伤可能发生在长时间容量耗竭和肾脏灌注不足的血流动力学状态下。中国一项COVID-19 患者的首批尸体解剖结果显示,26例COVID-19患者肾脏均表现为轻度至重度急性肾小管损伤[35],而急性肾小管损伤主要表现为近端肾小管刷状缘缺失、空泡变性(多数为不等长)、上皮细胞坏死(4 例)、肾小管胞质内有色素颗粒(4例)、肾小管腔内有色素铸型(3例);7例肾小球缺血,其中3例肾小球毛细血管袢内出现纤维蛋白血栓。其肾小球内未见增生性改变,如毛细血管内细胞过多或真新月体。一项针对42 名COVID-19 合并AKI患者的尸检表明,急性肾小管损伤的程度较AKI程度轻,并指出包括缺血、缺氧、毒素和其他因素在内的多个因素可能在COVID-19的AKI发展中发挥作用[36]。

4.2 肾小球疾病

塌陷性肾小球病是最常见的肾小球疾病形式[37]。COVID-19患者发生塌陷性肾小球病的机制尚不清楚。前述的细胞因子风暴可导致该病理改变。研究表明,塌陷性肾小球病的发生与高危APOL1基因型的高表达相关,且多见于黑色人种患者[38]。它是一种与其他病毒感染相关的组织病理学特征,最典型的症状见于艾滋病相关性肾病,但也见于EB 病毒、巨细胞病毒等病毒感染患者[39]。不同的病毒感染导致相似的组织病理学结果,机制尚在探讨中。有研究认为该病理表现与病毒直接参与有关,也有研究认为在COVID-19中可能是由于感染和过度炎症引起的全身反应,炎症环境可能引发或加剧易感患者的免疫介导疾病[40-41]。此外,已有报道COVID-19 患者可发生其他的肾小球疾病,如抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎[42]、抗肾小球基底膜病[43]。

4.3 血栓性微血管病

血栓性微血管病是一组以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和终末器官毛细血管血栓引起缺血性器官损伤为特征的疾病。该病变对肾脏影响深远,预后不良,所有患者需进行透析[44]。新近研究显示,1例无症状的SARS-Co V-2 感染患者的高血压和AKI未得到控制。肾活检结果显示,该患者血栓性微血管病变严重;在病情进展过程中,患者出现持续性微血管病性溶血性贫血,结合珠蛋白水平降低,乳酸脱氢酶水平升高;活检后首次发现补体C3水平降低和分裂细胞的存在;而该患者在治疗全程始终未脱离透析[45]。

5 COVID-19合并AKI的治疗

COVID-19导致的AKI目前缺乏特异性的治疗。治疗过程中要特别注意优化血流动力学和容量状态,以保障肾脏的血液供应,避免应用肾毒性药物,监测血肌酐和尿量,必要时进行肾脏替代治疗。目前COVID-19相关的AKI治疗应用药物主要如下。

5.1 托珠单抗

2020年3月4日,国家卫健委下发的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中,托珠单抗首次被推荐用于COVID-19的免疫治疗。托珠单抗是一种单克隆抗体药物,可抑制IL-6受体。尽管IL-6不是新冠肺炎中的唯一炎症因子,但它是炎症因子的重要启动信号,控制IL-6有利于及时阻断细胞因子风暴。动物实验研究显示,托珠单抗明显抑制脓毒症导致的肺和肾组织的氧化应激和凋亡[46]。托珠单抗治疗可通过抑制NF-κB的活化,减弱JNK 信号通路,显著上调肺组织和肾组织中p-糖蛋白的表达,明显减轻急性肺损伤和肾损伤,提高动物的存活率。RECOVERY[47]研究的初步结果显示,COVID-19住院患者使用托珠单抗治疗后,患者28 d的死亡率显著下降,住院时间缩短。另外,该研究显示患者对肾脏替代治疗的需求明显减少,提示托珠单抗在预防AKI和/或促进肾脏功能恢复方面具备有益作用。

5.2 维生素D(vitamin D,VitD)

Vit D 是肾素-血管紧张素系统的关键调节器,SARS-Co V-2利用该系统进入宿主细胞。此外,Vit D调节免疫系统的多种机制以遏制病毒[48],包括抑制SARS-Co V-2的进入和复制,降低促炎细胞因子的浓度,并增加抗炎细胞因子的水平,增强天然抗菌肽的产生,激活防御细胞,筑造起良好的免疫屏障。Vit D不仅能增强人的先天免疫系统,而且能防止免疫系统过度活跃。Vit D 缺乏是临床和实验AKI发生的危险因素。Vit D 有望成为治疗AKI的一个有前景的靶点[49]。RHODES 等[50]报道,有大量生态学证据表明Vit D 缺乏与SARS-Co V-2 感染的严重程度相关。补充Vit D 对Vit D 缺乏的非洲裔美国人以及COVID-19临床结局较差的非洲裔美国人可能有疗效[51]。由于VitD参与了SARS-Co V-2感染时各种病理生理机制,也可能将是对抗SARS-CoV-2的一种药物。对于COVID-19的预防和治疗,建议补充高剂量VitD,尤其是针对高危人群,以达到并保持血清25-羟基VitD的最佳水平(范围40～60 ng/m L)[52]。

5.3 奈玛特韦/利托那韦片

奈玛特韦是SARS-Co V-2主要蛋白酶(Mpro)的拟肽抑制剂,而利托那韦是人类免疫缺陷病毒1型的蛋白酶抑制剂和CYP3A 抑制剂[53]。症状出现3 d内接受奈玛特韦/利托那韦片治疗的重症高风险COVID-19患者,死亡或住院风险降低89%,是当前疫情防控中最新治疗策略[54]。2022年3月14日国家发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第九版)》中,奈玛特韦/利托那韦片作为新型的特异性抗新冠病毒药物被首次写入诊疗方案。该药物主要用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者,例如伴有高龄、慢性肾脏疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高风险因素的患者。该药已于2022年3月17日入境,目前在我国的抗疫一线投入使用。

6 预后

1项纳入1 032名COVID-19危重患者的多国研究报告,AKI各阶段的住院死亡率均有所增加,AKI 1期到AKI 3期的危险比(HR)从1.7增加到6.9。即使在调整了协变量后,2期和3期AKI与死亡率也有很强的相关性[55]。AKI与较高的死亡率独立相关。研究显示,35%的COVID-19幸存者在出院时未能恢复肾功能。所有AKI患者中仅有30%存活并恢复肾功能[6]。另有研究发现,28%的COVID-19患者在入院时或住院期间已诊断合并AKI。所有AKI患者中,24%和28%的患者有短暂(48 h内肾功能改善)和持续性AKI(48 h 至7 d 内肾功能改善);而31%的AKI患者出现肾实质损害(7 d 后AKI无改善)[56]。由此可见,COVID-19恢复患者的肾功能值得持续关注。尽管大多数AKI患者的肾功能有所改善,但必须对其长期恢复情况进行详细评估和临床规律随访,特别是对于既往有CKD 的患者和伴有血尿、蛋白尿等肾脏损伤的患者,以确保医疗资源得到合理分配[57]。最新研究表明,COVID-19 患者合并有CKD 的人群死亡率高于COVID-19 无合并CKD 患 者[58]。COVID-19 合并AKI 是否增加CKD 的长期风险,并可能增加未来对维持性透析的需求,是一个有待于深入调研的问题。

综上,新冠肺炎尤其是高风险的重症患者,病情复杂严峻,常常累及肾脏。重症COVID-19 患者中合并AKI更常见,而一旦出现AKI,预示着预后不良及较高的死亡率。因此,AKI应引起更为广泛的关注和全方位的基础与临床研究。临床医师做好COVID-19合并AKI患者的预防、识别和治疗工作,有效提升临床管理的效果,能够更好地改善其预后状态和生活质量,为广大患者带来福祉。