肥胖对骨骼的双重影响和机制以及在骨疾病中的作用

张丽 卜淑敏

首都体育学院，北京 100191

世界卫生组织将超重和肥胖定义为对人体健康产生不良影响或脂肪堆积过多。推荐用体质指数(body mass index, BMI)界定超重和肥胖，如25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2为超重，BMI≥30 kg/m2为肥胖[1]。进一步依据BMI可将肥胖分为三级，即BMI在30～35 kg/m2之间界定为I级肥胖，在35～40 kg/m2之间界定为II级肥胖，大于40 kg/m2界定为III级肥胖[1-2]。此外，还可以依据BMI≥25.0 kg/m2和腰围 (男性≥90 cm，女性≥85 cm)，将肥胖分为单纯外周型肥胖(BMI异常、腰围正常)、单纯中心型肥胖(BMI正常、腰围异常)及外周合并中心型肥胖(BMI和腰围均异常)[1-3]。由于受到种族差异的影响，即同龄、同性别和同BMI的亚洲人的脂肪率较白人偏高，2003年中国肥胖组提出了适合中国肥胖人群的界定标准，将适度肥胖(I级)设定为28 kg/m2

近几十年来超重和肥胖人群在全世界逐年增加，虽然超重和肥胖是引起心血管疾病、高血压、多种癌症的重大风险因素，但超重和肥胖可以通过脂肪重量、骨形成和骨髓微环境等多种机制对骨骼实施双重影响[1]。研究表明，脂肪对骨密度有一个阈值效应，当人体的体脂率低于33 %时，体脂含量与骨密度呈正相关，在一定程度上能减少骨折的风险；但当体脂率高于33 %时，多数骨骼部位的体脂含量与骨密度呈负相关，能导致骨质疏松症等疾病，并增加脆性骨折的风险[5-6]。也有研究从BMI的角度进行脂肪对骨密度阈值效应的分析，结果发现当BMI在18.0～31.2 kg/m2时，骨密度与BMI呈正相关；而当BMI在31.3～40.6 kg/m2时，骨密度与BMI呈负相关[7]。此外，肥胖与非肥胖个体的比较研究[8]表明，基于BMI确定的肥胖和一些位点的骨折风险增加有关，而在另一些位点却是保护效应。如腹部和皮下脂肪是绝经前和绝经后女性骨健康的影响因素，轻度肥胖(BMI<30 kg/m2)可以防止髋部骨折的发生，但严重肥胖(BMI>40 kg/m2)增加女性腰椎骨折的危险，对年轻女性也一样[9]。

基于肥胖和骨骼的复杂关系，本文在查阅近年来国内外相关文献的基础上，按照中国肥胖工作组提出的适合中国人群的肥胖界定标准[4]，从适度肥胖(28 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)和过度肥胖(BMI≥30 kg/m2)两种不同肥胖程度出发。概述了肥胖对骨骼产生的双重性影响及其影响机制，并对肥胖在椎间盘退化、骨关节炎、骨质疏松和骨折等骨疾病中发挥的作用进行了综述。

1 肥胖对骨骼的双重性影响

董虹孛等[10]指出骨骼的质量和结构取决于炎症、免疫调节因子的平衡释放以及骨骼所承受的机械压力。适度肥胖所造成的机械负荷可提高成骨分化能力，进而促进骨量积累；但过度肥胖由于机械负荷的过度加重，反而使成骨细胞减少，骨骼变得脆弱。同样，Dolan等[11]的研究也证明，人体适度肥胖时，其BMI与骨密度呈正相关；过度肥胖时，其BMI与骨密度呈负相关，从而确定了不同程度的肥胖对骨骼产生不同的影响。黄阎妹等[12]指出无论是男性还是绝经后女性，BMI增加可以提高骨矿物质密度，尤其是负重骨的矿物质密度，但过度肥胖所增加的脂肪量与骨量呈负相关。由上可见，最佳体重会对骨骼产生有益的适应性影响，而体重过高则对骨骼健康不利，易引发骨质疏松和骨折等骨疾病。

1.1 适度肥胖有益于骨骼

适度肥胖所增加的脂肪重量不仅在静止条件下对骨骼施加静态压力，而且在运动时还通过肌肉收缩对骨骼增加动态负荷，从而对骨细胞的刺激加强，加速骨骼生长和矿物质积累。有研究[13]指出，适度肥胖成年人的骨密度高于正常体重成年人，而且与股骨部位骨质疏松症呈负相关。董虹孛等[10]指出，适度肥胖儿童比正常体重儿童具有较高的全身骨矿物质含量和骨密度，在成年后适度肥胖儿童比正常体重儿童可获得更高的骨量水平。Hou等[1]还指出适度肥胖人群的白色脂肪组织增多，使白色脂肪组织分泌的脂肪因子(瘦素、脂联素)相应增加，进而作用于骨细胞，加速成骨细胞合成。

1.2 过度肥胖有损于骨骼

脂肪组织作为重要的内分泌器官，体积过度增大会使能量代谢异常，体内激素水平改变以及脂肪和炎性因子增加，易引发腰椎间盘退化、骨关节炎和骨质疏松症等骨疾病。姜敏等[14]对腹部过度肥胖男性和女性与正常体重人群进行对照研究发现，腹部脂肪堆积会促进炎性因子大量分泌，造成脂代谢紊乱和骨微结构破坏。李秀红等[15]通过双能Х线骨密度检测仪对130名各年龄段人群的第2～4腰椎进行骨密度测量后发现，各年龄段的过度肥胖人群都存在骨量减少的现象。

2 肥胖影响骨骼的主要机制

2.1 适度肥胖有益骨骼的主要机制

2.1.1物理因素：脂肪主要通过机械和生物学两种刺激对骨量进行调控。脂肪质量适度增加，对骨骼所产生的机械刺激高于生物学刺激，骨细胞受到挤压而变形，造成大量骨细胞堆积，能加速骨转化和骨矿物质积累，最终使骨量增加。Gkastaris等[16]指出，在生命周期中，适度肥胖所增加的体脂率能对骨骼塑性和建模产生有益作用，有助于维持骨量，减少骨质流失。此外，Silva等[17]对肥胖小鼠和正常小鼠进行骨形态和力学性能测量后也发现，肥胖小鼠比正常小鼠的骨骼更大更强壮。

2.1.2生理因素：适度肥胖能使机体代谢增加，细胞因子或激素分泌增多，进而促进骨量增长[1]。研究[18]表明，适度肥胖可使维生素D水平增加，而维生素D是一种基础钙调节激素，主要作用于肠道、肾、骨骼来调节机体的钙和磷的代谢，从而刺激破骨细胞的骨吸收和成骨细胞的骨形成，最终使骨量增加。Vrani等[19]的研究也证明，肥胖人群具有较大的维生素D库存，可以长时间供给骨库，维持骨骼结构和促进骨转化。Hwang等[20]的研究发现，瘦素的分泌依赖于脂肪细胞数量和脂肪堆积，适度肥胖使瘦素分泌增加并促进骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs)加速向成骨细胞分化，进一步造成骨量增加。Kawao等[21]的研究也证明，适度肥胖小鼠的骨小梁密度和瘦素mRNA水平明显高于正常体重小鼠。此外，有研究表明脂联素也随着脂肪细胞的增加而增加，使骨细胞中的酶活性和成骨细胞的基因表达水平增加，骨基质的矿化水平提高，进而使骨量增加。Pal等[22]的研究进一步证明，脂联素受体的下游信号通路可刺激氧化磷酸化，导致成骨分化增加。

2.2 过度肥胖有损骨骼的主要机制

2.2.1过度肥胖使骨髓脂肪细胞数量和代谢增加：骨是一种代谢功能活跃的动态结缔组织，在生命周期中不断进行骨重塑，而骨稳态的维持取决于BMSCs向成骨细胞和脂肪细胞分化的平衡。BMSCs是存在于骨髓中的一种干细胞，可以通过不同方式分化成软骨细胞、成骨细胞和脂肪细胞等。研究表明，过度肥胖所引起的生理因素能促进BMSCs向脂肪细胞分化，结果造成骨髓脂肪细胞增加，成骨细胞数量减少。而骨髓脂肪细胞在骨骼部位过度积累会使骨细胞活动不平衡，骨转换减少，易引发早发性骨质疏松症。Fintini等[23]对骨髓脂肪细胞较高的人群进行核磁共振成像研究证明，骨髓脂肪细胞与骨密度呈负相关。

BMSCs的分化受某些分子基因表达的调节。Zhou等[24]的研究表明，mir-20a-5p在肥胖小鼠或高脂诱导的肥胖小鼠的白色脂肪细胞中的表达增加，而mir-20a-5p可诱导BMSCs向脂肪转化，导致BMSCs向成骨分化的能力降低。Yan等[25]报道，肥胖基因膜蛋白18过多表达会显著下调骨转化，使BMSCs向成骨分化减少。

胸腺细胞抗原-1是一种糖蛋白，主要在活化的血管内皮细胞、成纤维细胞、神经元、造血干细胞和BMSCs上表达，可促进BMSCs向成骨细胞分化，进而抑制骨髓脂肪组织积累。Saalbach等[26]的研究发现，肥胖小鼠的胸腺缩小，胸腺细胞抗原-1减少，使得骨髓基质细胞向脂肪细胞分化增多，骨转化减少。

2.2.2过度肥胖使炎症增加：大量证据表明，炎性细胞因子在过度肥胖诱导的骨质流失中起关键作用。骨髓微环境中的脂肪细胞增加会加速促炎症和免疫调节因子大量分泌，如白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)。IL-6不仅加速破骨细胞的形成和激活，还抑制骨保护素分泌，使成骨细胞分化减少，最终造成骨质流失和骨量减少。Anand等[27]指出，由脂肪细胞分泌的瘦素，在处于高度肥胖所引发的炎症环境中，会促进其他炎性因子的合成，不利于骨形成。Guss等[28]通过测量高脂饮食诱导的肥胖小鼠和正常小鼠关节软骨损伤程度发现，6周后肥胖小鼠的血清炎症标志物升高，软骨损伤加重。

2.2.3过度肥胖使肥胖相关基因突变：蛋白质由基因编码而成，而基因突变会直接影响正常饥饿、进食和其他代谢进程。有研究[29]表明，出生体重正常的婴儿，瘦素基因突变会引起婴儿体重在生命的最初几个月迅速增加，导致严重早发性肥胖和骨骼脆弱。Gehan等[30]通过分析也指出，先天瘦素基因突变是引起儿童早期肥胖的重要原因，从而导致骨骼脆弱。此外，成人瘦素基因突变，不仅使人体食欲增加，能量摄取增强，引发肥胖；还会引起胰岛素升高、吞噬功能加强和血清瘦素水平升高，导致骨分化能力降低。Keping等[31]指出黑色素皮质激素第四受体基因是引发遗传肥胖因素之一，发生突变能使肥胖风险增加，不仅易患肥胖症，而且对骨骼也产生不利的影响。

3 肥胖与骨疾病

3.1 肥胖与椎间盘退化

椎间盘退化(intervertebral disc degeneration, IVDD)是一种多因素引发的骨骼疾病，主要表现为代谢和结构发生改变。而BMI增加是IVDD的主要致病因素，它使椎间盘(intervertebral disc, IVD)结构发生变化，造成IVD空间狭窄、高度和信号强度降低、机械稳定性差，伴有椎体运动节段的退化性改变，引起背、颈神经根性疼痛。Collins等[32]报道，肥胖个体发生腰椎段IVDD的风险比正常体重的人群高出1.8倍，对腹部肥胖的女性和男性进行腰椎影像学测量后发现，48 %的女性和63 %的男性发生椎间盘退化。主要原因是腹部肥胖增加了IVD的机械负荷，促进IVDD的发生。Cannata 等[33]从生物学和生物力学角度也得出同样的结果。

肥胖除了通过机械负荷，还可以通过改变细胞内部环境，造成新陈代谢和炎症增加从而影响椎间盘细胞的合成代谢，进而使椎间盘退化风险增加。Zhang等的[34]研究发现，椎间盘患者退化等级和三酰甘油相关性较高。在建立的肥胖小鼠模型中，三酰甘油升高会造成合成代谢标志物降低，阻碍椎间盘细胞的合成代谢。Hu等[35]收集同等年龄段肥胖组和正常组的血液，采用酶联免疫法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)测定显示，肥胖组血清中脂肪因子趋化素水平高于正常组。当脂肪因子趋化素在人体退化髓核中的表达水平增强时，炎症介质水平随之升高，加速了髓核细胞凋零和细胞外基质的降解，增加了IVDD的风险。

3.2 肥胖与骨关节炎

骨关节炎(osteoarthritis, OA)是一种高发性的慢性疼痛疾病，主要表现为关节进行性退化和关节内稳态遭到破坏。脂肪组织增加使软骨下骨弹性和骨小梁骨密度降低，软骨下骨的完整性变得脆弱以及关节和软骨下腔室之间的屏障消失，最终导致各种细胞因子和脂肪因子与关节软骨直接接触，引起骨关节炎。Guss等[36]通过对同龄小鼠进行正常饮食和喂食高脂肪饮食干预6周后发现，肥胖小鼠的关节软骨损伤严重。进一步证明严重肥胖增加的负荷会诱导关节软骨损伤，且损伤程度取决于机械载荷和持续时间。在一项减重的研究中发现，连续48个月体重减轻会使膝关节软骨变性速度减慢，膝关节炎症症状得到改善，说明适当控制体重可以降低膝关节炎的发生[37]。Loef等[38]通过逻辑回归分析得出过度肥胖后BMI增加与骨关节炎的炎症程度呈正相关。Shaka等[39]比较关节炎患者中肥胖人群和非肥胖人群接受髋关节置换术后的再次发病率，发现肥胖人群的再次发病率增加。这些研究都证明肥胖人群机械负荷过高，使骨关节炎患病率增加。

3.3 肥胖与骨质疏松症和骨折

骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种以骨量减少、骨组织结构遭到破坏、骨脆性增加和易于骨折为主要表现的全身骨骼疾病。体重过度增加使更多脂肪细胞填充于骨髓腔，对骨骼的机械刺激增加，导致人体骨质变薄、骨小梁数目减少，骨矿物质密度降低，增加了OP的发病率。Rikkonen等[40]对芬兰女性进行25年的纵向研究发现，肥胖女性比正常体重女性的骨质流失更快，髋部骨折率更高。Crivelli等[9]通过双能Х线骨密度检测仪对绝经前和绝经后肥胖女性的全身、腰椎、髋部和前臂的骨密度进行检测后发现，总皮下脂肪组织与股骨总密度呈负相关。提示内脏和皮下脂肪可能对绝经前和绝经后妇女的骨骼健康有害，严重肥胖增加锥体骨折的风险。孙玥等[41]通过对4～6周龄的小鼠进行饮食干预使小鼠脂肪含量增加，16周后观察发现肥胖小鼠股骨远端骨小梁变细且断裂，分布稀疏且混乱，同时骨髓腔中有大量脂肪浸润，骨骼结构遭到破坏。提示肥胖小鼠的骨质疏松和骨折风险率增加。

4 小结

综上所述，脂肪组织和骨骼都由于能不断产生和释放细胞因子和激素，被称为代谢活跃的器官。本文指出适度肥胖所增加的脂肪组织通过物理因素和生理因素对骨骼施加积极的影响，过度肥胖通过骨髓脂肪细胞的数量和代谢、炎症、肥胖基因突变等因素影响骨代谢，导致成骨细胞减少，破骨细胞活性增强，最终导致骨量减少，易引发椎间盘退化、骨关节炎、骨质疏松症和骨折等骨疾病。但由于文献中可获得的临床研究数量较少，没有足够的对照，而且设计存在极大的异质性，因此无法系统地进行综述。未来还需要进行更大规模的人体研究，且在研究过程中不仅要考虑受试者的肥胖程度，还要考虑他们的炎症状况、生活习惯、久坐行为等个人因素。