肝细胞癌经动脉化疗栓塞抵抗及后续治疗专家共识

中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会

1 背景

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的恶性肿瘤之一，是我国目前第4位常见恶性肿瘤和第2位肿瘤致死病因［1-2］。HCC起病隐匿，超过80%HCC患者首诊时已处于中晚期，根治性切除率低，总体预后较差［3-4］。经动脉化疗栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）是目前公认的HCC最常用治疗方法之一，巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）指南推荐其为中期HCC标准治疗方式［5-7］，而我国《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》［2］则推荐其适用于Ⅰb～Ⅲb期HCC患者，其中对于Ⅱb、Ⅲa期患者为首选治疗方法。TACE治疗的主要理论依据是，HCC为富血供肿瘤，其生长主要依赖于肝动脉供血，TACE可取得显著疗效［8-9］。然而，由于中晚期HCC患者异质性较大，并非所有患者均能从TACE治疗中获得满意效果；多次重复无效的TACE不仅不能控制肿瘤进展，还会加重肝功能损伤而影响患者预后。基于此，国外相关学会提出了“TACE抵抗（TACE failure/refractoriness）”这一概念，旨在建立一个可及时终止再次TACE的标准，从而避免重复进行无效的TACE治疗，但对于“TACE抵抗”的具体定义在各学会之间尚存在分歧［10-12］。

目前，国际上已有的3种“TACE抵抗”定义，包括：（1）日本肝病学会（The Japan Society of Hepatology，JSH）-肝癌研究组（LCSGJ）2014定义［10，13］：①即使更换了化疗药物或重新评估供血动脉，连续2次及以上TACE治疗后1～3个月行CT/MRI检查，肝内靶病灶与首次TACE治疗前相比仍有50%以上残存活性，或连续与上一次治疗前相比均出现肝内新发病灶；②出现血管侵犯或肝外转移；③术后肿瘤指标持续升高（即使有短暂下降）。（2）肝细胞癌介入治疗国际专家组（Expert Panel Opinion on Interventions in Hepatocellular Carcinoma，EPOIHCC）定义［11］：6个月内靶病灶经3次及以上TACE治疗后无效（即病灶处于稳定期或进展期）。（3）欧洲专家定义［12］：需视TACE目的确定，如果TACE作为姑息性疗法，病灶处于稳定状态，即可视为TACE治疗有效；如果TACE在某些情况下作为治愈性手段，稳定状态则应视为发生“TACE抵抗”。其中，以2014年日本JSH-LCSGJ提出的“TACE抵抗”定义在临床实践及科学研究中应用最为广泛［14-18］。

然而，上述“TACE抵抗”相关定义，尤其是JSHLCSGJ 2014定义与中国的临床实践和中国介入医师的观念存在显著差异，并且这些定义也缺乏充分的循证医学证据支持。事实上，日本肝病学会仅将JSH-LCSGJ 2014定义作为“低等级”进行推荐［19］。相较于西方国家及日本，中国HCC人群首诊时多已处于中晚期，接受TACE治疗前普遍具有更高的肿瘤负荷。因此，基于国外专家的认识及有限的临床证据制定的“TACE抵抗”定义，能否精准地指导中国HCC人群的TACE治疗仍有待商榷［20-22］。

中国医师协会介入医师分会（Chinese College of Interventionalists，CCI）于2020年 进 行 了 一 项 针 对“TACE抵抗”概念及TACE应用前景的调查性研究，共有257名临床医师（均为具有10年以上HCC诊疗经验的高级职称专家）参加了此项调查。高达74.3%（191/257）被调查者认为“TACE抵抗”概念具有科学意义和临床价值，其中有46.1%（88/191）被调查者在“TACE抵抗”（JSH-LCSGJ 2014定义）发生后选择了包含TACE的联合治疗作为后续治疗方法。将近一半（n=121，47.1%）被调查者不认同“肝内新发病灶应视为发生TACE抵抗”，29.2%（n=75）被调查者认同连续3次TACE后靶病灶仍进展可视为“TACE抵抗”。大多数被调查者认为，对于经TACE治疗后出现门静脉癌栓（n=242，94.2%）或肝外转移（n=253，98.4%）而肝功能良好患者，应继续进行TACE治疗以控制肝内病变。高达91.4%（235/257）被调查者并不认同现有的“TACE抵抗”定义，因此有必要确定真正符合中国HCC患者TACE治疗临床实际的“TACE抵抗”定义［23］。

基于上述情况，由CCI成立的中国医师协会介入医师分会临床诊疗指南专委会“TACE抵抗”协作组（以下简称“协作组”）结合现有的循证医学证据、问卷调查结果及国内专家意见，提出了“TACE抵抗”CCI定义及相关共识，并于2021年7月17日组织召开了《“TACE抵抗”CCI专家共识》专项研讨会（以下简称“研讨会”），共有31位具有高级职称且从事HCC诊疗工作15年以上专家参会。31位专家均来自三级甲等教学医院，所在科室月平均诊治HCC均在50例次以上。与会专家对“TACE抵抗”CCI定义和国际上现有的其他定义进行了充分细致的讨论与比较，一致认为“TACE抵抗”CCI定义具有较强的合理性，是目前最适合中国HCC人群及时终止再次TACE治疗的评判标准；同时也一致赞同由协作组提出的“TACE抵抗”共识。本次CCI“TACE抵抗”专家共识的制定，旨在使“TACE抵抗”概念更具科学性，从而更好地指导临床实践，进一步提高中国HCC患者TACE治疗的受益率。本指南评价治疗或筛查的证据质量与推荐级别，采用美国预防医学工作组（U.S.Preventive Services Task Force）的 分 级 法（https：//www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/about-uspstf/methods-and-processes/gradedefinitions）。

2 CCI“TACE抵抗”专家共识

共识1“TACE抵抗”定义：经过连续3次及以上规范化、精细化TACE治疗后，末次术后1～3个月内通过增强CT/MRI检查并基于mRECIST标准进行评估，若肝内靶病灶与首次TACE治疗前相比仍处于疾病进展（progression disease，PD）状态，则为发生“TACE抵抗”，须及时终止再次TACE而转换为其他治疗。

共识2在中国，TACE是不可切除HCC患者肝内病灶的有效而常用的治疗手段，一般为姑息性治疗；在肿瘤负荷较小、血供较为单一及超选择插管完全性栓塞等情况下，可以取得根治性效果（证据质量Ⅱb，推荐强度B）。

2014年一项针对全球HCC人群治疗现状的调查性研究证实，TACE是亚太地区BCLC B期和C期HCC患者最常使用的治疗方式［24］。与欧美及日本等西方国家不同，中国HCC患者大部分都有乙型肝炎病毒感染和/或肝硬化背景，肿瘤负荷大，且分期相对较晚，因此TACE在中国主要是作为一种姑息性治疗手段应用于HCC患者［24-25］。

多项研究结果表明，对于肿瘤负荷较小、血供较为单一且容易实现超选择插管的HCC患者，TACE可以取得根治性疗效［26-28］。

共识3“TACE抵抗”客观存在，具有重要临床意义，但需要严谨定义和科学论证，以避免主观因素降低TACE在HCC治疗中的实际作用，导致患者利益受损（证据质量Ⅱb，推荐强度B）。

如前所述，在CCI发起的“TACE抵抗”概念及TACE应用前景的调查性研究中，大多数医师同意“TACE抵抗”概念具有科学和临床意义，但国际上现有的定义均不符合中国HCC人群TACE治疗的临床实际［23］。不合理甚至盲目地引入国外的“TACE抵抗”定义并据此停止TACE治疗，可能会影响到HCC患者肝内病灶控制，进而影响其总体疗效［22］。

共识4 TACE治疗后肝内出现新发病灶，不应认为是PD，不能作为“TACE抵抗”的评价标准，此时推荐继续进行TACE或同时联合其他治疗（局部和/或系统治疗）（证据质量Ⅰb，推荐强度A）。

目前，国内外学者普遍认为肝内新发病灶是HCC自然病程演变的一部分，而不是疾病进展的表现［15，29-30］。在TACTICS研究中，肝内出现新发病灶已不再被定义为PD，患者仍可以继续接受TACE治疗或TACE联合索拉非尼治疗，而这点也被研究者认为是TACE联合索拉非尼治疗效果满意的主要原因之一［15］。

共识5 TACE治疗后出现血管侵犯和/或肝外转移，不能作为TACE抵抗的评价标准；TACE抵抗概念应针对肝内靶病灶，如果靶病灶有效，即使出现血管侵犯和/或肝外转移，只要没有TACE治疗禁忌证，其推荐的治疗方式为TACE联合其他治疗（系统和/或其他局部治疗）（证据质量Ⅱb，推荐强度B）。

目前，多项研究证实TACE治疗后出现血管侵犯/肝外转移时，继续TACE联合系统治疗仍能取得满意疗效［31-32］。中国学者研究表明，125I粒子近程放疗可较好地控制门静脉癌栓进展，联合TACE治疗可显著改善HCC患者生存预后［33-34］。对于门静脉分支癌栓，可采取经皮癌栓内125I粒子直接植入术，或门静脉分支内125I粒子条植入术进行治疗［33-34］；而对于主干癌栓，则可应用门静脉内125I粒子支架、125I粒子条支架或125I粒子螺旋系统植入术进行治疗［35-38］。

共识6目前没有明确证据表明HCC相关肿瘤指标与“TACE抵抗”存在明显的相关性，值得进一步开展相关临床研究验证其在“TACE抵抗”中的应用价值（证据质量Ⅱb，推荐强度B）。

HCC特异性肿瘤指标如甲胎蛋白（alphafetoprotein，AFP）、异常凝血酶原（protein induced by vitamin K absenceⅡ，PIVKA-Ⅱ）等，目前已广泛应用于HCC诊断、疗效监测，TACE术后此类指标升高也是肿瘤复发或进展的独立风险因素［39］。然而，肿瘤指标变化不能完全代替影像学检查评估肿瘤治疗应答［6，40］。有研究表明，对于术后肿瘤指标持续升高患者，仍可能从TACE治疗中获益［41-42］。

共识7 TACE治疗必须达到规范化与精细化（即精细TACE），具体操作技术说明可参见《中国肝细胞癌经动脉化疗栓塞（TACE）治疗临床实践指南（2021年版）》［43］（证据质量Ⅱb，推荐强度A）。

精细TACE主要指依据患者具体情况确立合理的治疗目标，精心策划准备、精细实施，术后密切随访，做到全程管理［44］。精细TACE贯穿了TACE人群选择、治疗目标确立、TACE种类预选、术中规范化与精细化操作、围手术期管理、患者舒适度关注、术后随访等全程管理。

共识8由于中国HCC患者首次确诊时其肿瘤负荷普遍较大，six-and-twelve评分模型相较于其他标准如up-to-seven标准等，更适合中国中期HCC人群分层（证据质量Ⅱb，推荐强度B）。

如前所述，中国HCC患者大部分都有乙型肝炎病毒感染和/或肝硬化背景，肿瘤负荷大，且分期相对较晚，首诊时中位肿瘤直径即已达到6.5～6.7 cm［24］。因此，西方国家应用的诸如up-to-seven标准无法准确有效地应用于中国HCC人群诊疗分层［45］。在此背景下，中国学者开展了全国多中心研究，开发出更适合中国HCC患者TACE治疗预后分层的sixand-twelve模型，目前该模型已在临床上逐步应用及推广［46］。

共识9除了“TACE抵抗”概念，还应关注“TACE不适合”概念，即在出现下列情况后不再适合继续进行TACE治疗：①因肝动脉闭塞导致无法插管；②肝功能严重受损（Child-Pugh C级、严重黄疸、肝性脑病、难治性腹腔积液或肝肾综合征）；③ECOG评分＞2分；④弥漫性肝动脉-门静脉瘘或肝动脉-肝静脉瘘（证据质量Ⅱb，推荐强度A）。

3 连续3次及以上TACE后疗效评估与治疗策略

基于上述CCI“TACE抵抗”定义及相关专家共识，协作组将连续3次及以上TACE治疗后的疗效分为“TACE抵抗”与“TACE有效”两种。同时，简要地提出了更加符合中国临床实际的TACE治疗策略（图1）。

图1 连续3次及以上TACE后疗效评估与治疗策略

行TACE治疗的HCC患者，可分两种情况，其一仅有肝内病灶，其二同时存在肝内病灶及血管侵犯/肝外转移（血管侵犯/肝外转移既可以是初始存在，也可以是在治疗/随访过程中新发），此时需加入其他治疗（包括系统治疗、其他局部治疗，或系统治疗联合其他局部治疗，下同）。

当患者接受连续3次及以上规范化、精细化TACE治疗后，若肝内靶病灶（包括初始病灶以及第1、2次TACE后新发病灶）仍处于PD状态，则应判断为“TACE抵抗”，需终止再次TACE而转换为其他治疗。

当患者接受连续3次及以上规范化、精细化TACE治疗后，若肝内靶病灶（包括初始病灶以及第1、2次TACE后新发病灶）处于完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）或稳定期（stable disease，SD）状态，则应判断为“TACE有效”，后继治疗方式则需根据具体情况而定：

①当未出现肝内新发病灶、血管侵犯或肝外转移中的任何一种情况时，若肝内靶病灶为CR，可规律随访；若肝内靶病灶为PR或SD，则按需TACE或联合其他治疗。

②若仅出现肝内新发病灶时，则按需TACE或联合其他治疗。

③若仅出现血管侵犯和/或肝外转移时，则当肝内靶病灶为CR，可转换为其他治疗；当肝内靶病灶为PR或SD，则应行按需TACE，且联合其他治疗。

④若出现血管侵犯和/或肝外转移，同时又出现肝内新发病灶时，则应行按需TACE，且联合其他治疗。

［本共识编委会委员（按姓氏汉语拼音排序）：陈晓明（广东省人民医院）、段 峰（解放军总医院第一医学中心）、范卫君（中山大学肿瘤防治中心影像与微创介入中心）、范 勇（天津医科大学总医院）、高 飞（中山大学肿瘤防治中心）、韩国宏（西安国际医学中心医院消化病医院）、黄 明（云南省肿瘤医院）、纪建松（丽水市中心医院）、贾中芝（南京医科大学附属常州第二人民医院）、黎海亮（郑州大学附属肿瘤医院）、李家平（中山大学附属第一医院）、李 肖（中国医学科学院肿瘤医院）、李智岗（河北医科大学第四医院）、刘瑞宝（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院）、吕维富（中国科学技术大学附属第一医院）、倪才方（苏州大学附属第一医院）、邵国良（浙江省肿瘤医院）、邵海波（中国医科大学附属第一医院）、孙军辉（浙江大学医学院附属第一医院）、王华明（航天中心医院）、王万胜（苏州大学附属第一医院）、王忠敏（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、许 健（东部战区总医院）、颜志平（复旦大学附属中山医院）、尹国文（江苏省肿瘤医院）、仲斌演（苏州大学附属第一医院）、朱海东（东南大学附属中大医院）、朱晓黎（苏州大学附属第一医院）、朱 旭（北京大学肿瘤医院）。执笔：仲斌演、王万胜、朱海东。校正：王万胜］

利益冲突所有作者声明不存在利益冲突

志 谢感谢苏州大学附属第一医院介入科张申博士在本共识起草过程中提供的文献搜索及整理等方面的帮助