常年性变应原制剂集群免疫治疗的安全性

2022-12-06崔乐李丽莎王子熹徐迎阳边赛男李论郑卉爽关凯王良录尹佳

中华临床免疫和变态反应杂志 2022年3期

崔乐，李丽莎，王子熹，徐迎阳，边赛男，李论，郑卉爽，关凯，王良录，尹佳

变应性鼻炎治疗包括健康教育、变应原回避，及使用包括口服抗组胺药/抗白三烯药、鼻内糖皮质激素/抗组胺药等的抗炎药物治疗。然而，变应原难以完全避免，并且药物治疗也无法阻止过敏性疾病的自然进程。变应原免疫治疗(allergen immunotherapy，AIT)是治疗呼吸系统过敏的一种有效的对因治疗方法，其安全、有效，并且在中止治疗后可维持长期的临床疗效[1]。此外，AIT也是唯一具有诱导对变应原实现免疫耐受的对因治疗方式，并有希望阻断过敏性疾病的自然进程[2]。

皮下注射免疫治疗(subcutaneous immunotherapy，SCIT)是AIT的一种主要方式，其分为剂量递增期和剂量维持期。患者在剂量递增期从低浓度至高浓度、从低剂量至高剂量规律接受SCIT，达到目标剂量后进入剂量维持期。SCIT常规方案在剂量递增期通常耗时数月，而集群免疫治疗可以缩短剂量递增期至4～8周[3]。

既往国内有关集群免疫治疗的研究多集中于尘螨进口制剂[4- 9]，而对国产变应原制剂的研究较少。朱月香等[10]和李丽莎等[11-12]对尘螨、花粉国产制剂的集群免疫治疗研究表明，患者不良反应的发生与接受注射的变应原种类、数量多少有关。本研究对猫皮屑和屋尘螨2种常年性变应原分别采用协和猫皮屑变应原制剂和“安脱达”屋尘螨注射制剂进行集群免疫治疗，评价剂量递增期的安全性及影响不良反应发生的危险因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究从北京协和医院变态反应科门诊招募确诊为猫皮屑(10例)和屋尘螨(21例)过敏的变应性鼻炎伴或不伴哮喘患者。变应性鼻炎根据典型的病史、吸入性变应原皮内试验及血清特异性IgE(sIgE)检测阳性，结合病史与变应原的临床相关性明确诊断。哮喘根据典型的病史和肺功能提示可逆的气流受限明确诊断。本研究经北京协和医院伦理委员会批准(JS- 2771)，所有患者均签署知情同意书。

1.2 入组标准和排除标准

入组标准：(1)6岁≤年龄≤65岁；(2)确诊为猫皮屑或屋尘螨过敏的变应性鼻炎伴或不伴哮喘患者；(3)猫皮屑或屋尘螨皮内试验风团直径≥10 mm(中国医学科学院北京协和医院变应原制剂室)，且sIgE≥0.7 kUA/L(ImmunoCAP，赛默飞，美国)；(4)花粉、真菌等其他吸入性变应原皮内试验或sIgE检测阴性；(5)肺功能示FEV1≥80%预计值，FEV1/FVC≥70%。

排除标准：(1)伴有未控制的哮喘或重度哮喘、不可逆呼吸道阻塞性疾病(如肺气肿)；(2)患有严重的心脑血管疾病，急慢性感染性疾病，自身免疫性或免疫缺陷性疾病，恶性肿瘤等疾病；(3)妊娠或哺乳期女性；(4)长期服用β受体阻滞剂的患者；(5)有严重精神疾病或难以配合治疗的患者。

1.3 集群免疫治疗方案

猫皮屑集群免疫治疗采用协和猫皮屑变应原制剂(中国医学科学院北京协和医院变应原制剂室)，患者每周就诊1次，连续5周，每次就诊接受注射1～3剂次，共13剂次。屋尘螨集群免疫治疗采用“安脱达”屋尘螨注射制剂(ALK-Abello，丹麦)，共12剂次。免疫治疗方案如表1、2所示。

表1 猫皮屑集群免疫治疗方案

1.4 不良反应监测

根据欧洲变态反应与临床免疫学会指南[1]，SCIT不良反应分为局部反应(local reaction，LR)和全身反应(systemic reaction，SR)。LR表现为注射部位风团、肿胀或硬结，本研究将直径≥5 mm作为界值；SR指发生在注射局部以外的全身反应，可累及1个或1个以上系统，SR严重程度分级见表3。不良反应发生在注射后30 min内为速发反应，发生于注射30 min后为迟发反应[13]。

表2 屋尘螨集群免疫治疗方案

表3 全身反应严重程度分级

患者每次就诊时评估并记录：(1)上次注射后有无不良反应及其严重程度；(2)近期是否患有呼吸道感染或其他严重疾病；(3)是否存在过敏症状加重或变应原接触增加需要加强抗过敏治疗的情况；(4)每次注射前后均监测呼气峰流速值(peak expiratory flow，PEF)，当PEF<80%个人最佳值时，应推迟注射，并寻找原因、对症治疗；(5)注射后留观30 min，如出现不良反应及时处理。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

本研究纳入猫皮屑集群免疫治疗10例，屋尘螨集群免疫治疗21例。猫皮屑集群免疫治疗组并哮喘的比例、sIgE及sIgE/总IgE占比高于屋尘螨集群免疫治疗组，但差异无统计学意义(表4)。

表4 入选患者一般情况

2.2 集群免疫治疗剂量递增期不良反应发生率

2.2.1 猫皮屑集群免疫治疗：在10例猫皮屑集群免疫治疗患者中，1例在第2周就诊后因工作调动停止治疗，其前6剂次注射纳入前2周统计；1例在第4周就诊后因其他疫苗接种中断注射4周，再次就诊时根据Tankersley剂量调整建议[14]将第4周的3剂次重复注射1次，并纳入第4周统计。其余患者在每次接诊时经评估无需调整，按表1方案规律进行集群免疫治疗。剂量递增期共注射126剂次，4例发生LR，其中2例仅发生速发型LR，另2例速发型和迟发型LR均有发生，无全身反应发生。速发型LR共出现14例次，占总剂次11.1%；迟发型LR共发生2例次，占总剂次1.6%(表5)。

表5 猫皮屑集群免疫治疗剂量递增期不良反应发生率

2.2.2 屋尘螨集群免疫治疗：在21例屋尘螨集群免疫治疗患者中，2例分别在第3周和第4周就诊后因学校封闭管理停止治疗，其已接受的注射剂次纳入统计。其余患者在每次接诊时经评估无需调整，按表2方案规律进行集群免疫治疗。剂量递增期共接受注射248剂次，11例发生LR，其中4例仅发生速发型LR，5例仅发生迟发型LR，2例速发型和迟发型LR均有发生，无全身反应发生。速发型LR共出现9例次，占总剂次3.6%；迟发型LR共发生10例次，占总剂次4.0%(表6)。

表6 屋尘螨集群免疫治疗剂量递增期不良反应发生率

2.2.3 集群免疫治疗剂量递增期速发型局部反应的危险因素：以是否发生速发型LR为分组依据，对并发哮喘、总IgE、sIgE等可能的影响因素进行分析，过敏性鼻炎并哮喘的比例及sIgE值在速发型LR发生患者中有较高的趋势，但差异无统计学意义。进一步分析sIgE/总IgE占比可见，速发型LR发生组显著高于未发生组(P=0.043)(表7)。

表7 集群免疫治疗剂量递增期速发型局部反应的危险因素

3 讨论

AIT可改变免疫系统对变应原的反应性，使机体获得对变应原的长期耐受。SCIT是目前研究最充分的一种AIT方式，在变应性鼻炎、结膜炎、哮喘和膜翅目昆虫毒液过敏方面广泛运用。SCIT常规方案在剂量递增期需要患者每周就诊1～2次，通常耗时3～8个月[15]。集群免疫治疗可以使患者更快达到维持剂量，更早产生疗效，减少患者的就诊次数和花费。与SCIT常规方案相比，集群免疫治疗的便利性可提高患者的依从性[15]。

3.1 集群免疫治疗方案

既往研究采用的集群免疫治疗方案通常为4～8周[3，16]，李丽莎等[11-12]在国产变应原制剂集群免疫治疗研究中将剂量递增期设计为4周、目标维持剂量为2号0.5 mL。本研究的目标维持剂量为1.0 mL，出于安全性考虑，在4周注射方案的基础上增加了第5周注射剂量递增期最后一剂次1.0 mL，猫皮屑和屋尘螨集群免疫治疗剂量递增期共计13和12剂次(表1、2)。图1显示猫皮屑和屋尘螨集群免疫治疗剂量递增期风团直径5～9 mm和10～14 mm速发型LR的累计发生率，猫皮屑和屋尘螨引起风团直径5～9 mm速发型LR在第6剂次注射时首次出现，风团直径10～14 mm速发型LR在第9剂次首次出现。一般的LR不影响治疗，无需特别处理；严重的LR提示剂量过大，应予减量并予以局部冷敷或外用激素治疗。本研究中，前6剂次注射未发现不良反应，风团直径5～9 mm较轻的速发型LR在第6剂次注射时首次出现，提示对于猫皮屑和屋尘螨集群免疫治疗可尝试进一步缩短前6剂次的时间或尝试冲击免疫治疗。然而，对于不同的变应原或既往已有相关研究的同一种变应原但制剂来源于不同厂家，应当谨慎缩短集群免疫治疗疗程，避免发生严重不良反应。

图1 风团直径5～9 mm和10～14 mm速发型LR累计发生率

3.2 集群免疫治疗剂量递增期的安全性

既往报道SCIT的LR发生率为0.8%～80%[17-18]，SR发生率为0.025%～3.2%[18- 20]。大多数对照研究表明集群免疫治疗方案和常规方案的安全性类似，集群免疫治疗的SR发生率为0%～79%[3，21]，也有研究发现集群免疫治疗的SR较高[22]。本研究发现猫皮屑和屋尘螨集群免疫治疗的速发型LR发生率分别为11.1%和3.6%，迟发型LR发生率分别为1.6%和4.0%，与既往研究类似。本研究中猫皮屑和屋尘螨集群免疫治疗的SR发生率均为0%，处于既往报道的SR发生率低位，可能原因：(1)本研究样本量较小，下一步将在此基础上，探索更大样本量或多中心研究。(2)不同变应原不良反应发生率有差异，既往报道屋尘螨集群免疫治疗的SR发生率为0.15%～1%[9，23]，Pfaar等[24]报道花粉集群免疫治疗的SR发生率为2%。这与笔者临床观察到花粉AIT的不良反应发生率高于常年性变应原一致，未来需要对更多种类的变应原进行探索。

本研究屋尘螨集群免疫治疗的迟发型LR发生率(4.0%)高于猫毛皮屑(1.6%)，可能与安脱达屋尘螨制剂含有氢氧化铝佐剂、协和猫皮屑制剂不含佐剂有关。研究表明，氢氧化铝能够增强机体免疫反应的强度和持久性，其可在注射部位聚集巨噬细胞，增强摄取抗原的能力，并延缓抗原吸收，进而延长抗原的刺激时间[25]。但由于协和猫皮屑变应原制剂尚未标准化，因此对这2种制剂不良反应的直接对比应慎重。

3.3 集群免疫治疗剂量递增期速发型LR的危险因素

Calabria等[26]研究发现，SCIT的LR发生与变应原制剂浓度高、注射剂量大及多种变应原存在关联。本研究发现过敏性鼻炎并发哮喘的比例及sIgE值在发生速发型LR的患者中有更高的趋势，但未显示统计学差异，这可能与样本量有限有关。既往研究表明，sIgE/T-IgE与单一应用sIgE相比，指导临床诊疗具有更大的临床价值，并有可能用于过敏原特异性免疫治疗的疗效预测[27]。本研究发现sIgE/总IgE占比在速发型LR发生组显著高于未发生组(P=0.043)。这可能部分解释猫皮屑集群免疫治疗组速发型LR发生率高于屋尘螨集群免疫治疗组，且前者并哮喘的比例、sIgE/总IgE占比均较高。