局部麻醉药物过敏及诊断方法

许凤，肖浩，孟娟

局部麻醉药(local anesthetic，LA，以下简称局麻药)因起效迅速、作用部位明确，应用方便及麻醉过程对患者其他系统生理功能影响小等优点，在临床广泛应用于表面麻醉、浸润麻醉、神经阻滞、硬膜外麻醉及蛛网膜下腔麻醉等。据统计，目前全球每日局麻药的用量超过600万剂[1]。局麻药不良反应据估计约为2.5%～10%[2]。但绝大多数为非过敏反应，过敏反应在所有不良反应中的占比不足1%[3- 4]。丹麦麻醉变态反应中心一项研究总结了10年间被转诊至该中心进行局麻药过敏反应评估的162例患者，结果证实所有患者均可耐受局麻药[5]。另一项德国研究纳入了20年间，疑诊局麻药导致速发型变态反应的402例患者，最终仅2例被确诊为局麻药过敏[6]。此外，Selmanoglu等[7]和Hasco⊇t等[8]研究也提出相同的结论：局麻药导致的过敏反应十分罕见，通过规范诊断，绝大多数主诉“局麻药过敏”的患者可被排除过敏。但实际临床中，患者使用局麻药曾经出现的不良反应往往被称为“过敏反应”，导致之后临床诊疗中局麻药的使用受到不必要的限制，使患者不得不在无麻醉情况下接受治疗，或增加全身麻醉的概率。

我国尚缺乏局麻药过敏的相关流行病学数据，国内关于局麻药过敏反应的病例报道多仅根据用药后出现的症状判定过敏，缺乏规范化过敏诊断。而仅根据病史是无法明确使用局麻药后出现的不良反应是否为真正的过敏反应。本文就局麻药过敏的现状、临床表现、诊断方法及鉴别诊断等进行综述，以期提高临床医生对于局麻药过敏的认识和诊断水平。

1 局麻药概述

1884年眼科医生卡尔·科勒(Carl Koller)首次将可卡因(cocaine)应用于眼科手术，1904年德国化学家艾因霍恩(Einhorn)首次人工合成局麻药-普鲁卡因(procaine)[9]，而后丁卡因、利多卡因等局麻药相继应用于临床实践中。1920年Mook首次报道了一名牙科医生接触局麻药后手部出现特应性皮炎，停止接触后皮炎好转的病例[9]，此后相继有局麻药物过敏反应的病例报道。

局麻药通过阻断痛觉传导通路发挥作用，阻滞神经元细胞膜内侧的电压门控钠离子通道开放，阻断突触去极化过程，从而抑制神经元动作电位的产生。局麻药分子结构包括三个部分(图1)：(1)芳香环，其亲脂性有利于局麻药物穿透细胞膜的磷脂双分子层进入细胞膜内与靶点结合；(2)氨基酸残端，其亲水特性使局麻药可溶于水；(3)连接芳香环和氨基酸残端的中间键，这也是区分酯类(—COO—)和酰胺类(—CO—NH—)两类局麻药的分子结构基础[10]。酯类局麻药包括可卡因、丁卡因、普鲁卡因、奥布卡因(盐酸丁氧普鲁卡因)、苯佐卡因、丙美卡因等，这类局麻药进入人体后被血浆中的非特异性胆碱酯酶快速水解，其中间代谢产物对氨基苯甲酸(para-aminobenzoic acid，PABA)是引起过敏反应的诱因之一。酰胺类局麻药包括利多卡因、阿替卡因、布比卡因、罗哌卡因、辛可卡因(地布卡因)、卡波卡因(甲哌卡因)等。酰胺类局麻药导致过敏反应的概率明显低于酯类局麻药，但目前国内外也有此类局麻药物引发过敏的报道。局麻药分子量小，为半抗原，须与体内载体蛋白结合形成半抗原-载体复合物，才能构成引发过敏反应的完全抗原，目前这种半抗原-载体复合物的结构尚未完全明确。另外，酯类和酰胺类局麻药在制备过程中均可能添加对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)和偏亚硫酸氢盐，前者常作为防腐剂/抑菌剂，有利于延长麻醉药物有效期；后者为抗氧化剂，有助于维持局麻药中所添加的肾上腺素的稳定性。这两类添加剂在化学结构上因与PABA具有一定相似性，也是引发过敏反应的潜在致敏原[11]。

图1 酯类局麻药与酰胺类局麻药分子结构对比

2 局麻药过敏反应的分类及临床表现

局麻药引发的过敏反应分为两类，即速发型变态反应(Ⅰ型)和迟发型变态反应(Ⅳ型)。速发型变态反应是由IgE介导的，通常在用药后数分钟至1小时内即出现症状和体征，可累及全身各个系统[12]：皮肤表现包括急性荨麻疹、血管神经性水肿等；呼吸道反应可表现为咽喉瘙痒、咽喉梗阻感、声嘶、气紧、胸闷、咳嗽、喘息、血氧饱和度下降等；心血管系统反应包括晕厥、心悸、心率下降或增快、低血压等；消化系统症状表现为腹痛、腹泻、恶心、呕吐等；严重者甚至出现过敏性休克、意识障碍和丧失。目前国外有少数经规范诊断确诊为局麻药导致速发型变态反应的病例报道[13-18]，这些患者的症状体征符合Ⅰ型变态反应的表现，且局麻药皮肤试验为阳性。国内局麻药引发Ⅰ型变态反应的报道多依据患者用药后的临床表现来推断，未经规范诊断确证。仅有一项研究纳入68例主诉“局麻药过敏”的患者，共6例确诊过敏。其中2例皮试及嗜碱性粒细胞活化试验(basophil activation test，BAT)阳性，3例皮试阳性、BAT阴性，1例未行皮试、BAT阳性[19]，但均未进行药物激发试验。

迟发型变态反应为T细胞介导，较速发型变态反应发生几率高，常表现为用药部位的变应性接触性皮炎和迟发性肿胀[15，20]，严重者可出现水泡或大疱。症状通常在用药后数小时开始出现，有时用药后2 h即可出现，72 h达高峰[20]，这类迟发型过敏通常没有生命危险。据报道，既往出现过局麻药不良反应的人群中，归因为Ⅳ型超敏反应的比例为2.4%～4.1%[ 21- 22]。葡萄牙、芬兰、英国已发表的研究显示，最常引发Ⅳ型超敏反应的局麻药为辛可卡因(50.7%)[ 22- 23]，其次为苯佐卡因(25%)。而更早的研究报道最常见的为苯佐卡因(45%)，其次为利多卡因(32%)[21]。我国尚无相关的统计数据报道。不同国家、地区商业化局麻药品种和处方习惯的不同会造成常见致敏局麻药物品种的地区差异性。

3 局麻药速发型变态反应诊断

怀疑局麻药引起速发型变态反应患者建议在不良反应发生6周后进行过敏评估。试验前应详细采集病史、考虑潜在的可能致敏原、进行皮肤试验和激发试验(provocation test)，皮肤试验包括点刺试验(skin prick test，SPT)及皮内试验(intradermal test，IDT)。检测目的为明确患者是否对某种局麻药物过敏，如果确诊过敏，还应进行交叉过敏检测，为患者寻找可耐受的其他局麻药作为替代。

3.1 病史采集及知情同意

完善的病史采集，尽可能查阅病历资料，对是否为过敏反应可能性形成初步判断，需要采集的信息包括：(1)不良反应发生前2 h内使用过的所有药物，及其剂量、给药途径；(2)用药后出现的症状及体征，及其发生的时间和演变过程；(3)局麻药中是否含有添加剂(对羟基苯甲酸酯、偏亚硫酸氢盐等)；(4)血管收缩剂(如肾上腺素)的添加情况；(5)患者基础情况、其他合并症等。试验前需与患者充分沟通，签署知情同意书。

3.2 皮肤试验

皮肤试验分为两步：首先进行SPT，再进行IDT。欧洲过敏及临床免疫学会药物过敏工作组(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，European Network on Drug Allergy，EAACI，ENDA)推荐使用药物原液进行SPT[24- 25]，SPT在前臂曲侧正常的皮肤进行，需设立阴性(变应原溶媒或生理盐水)、阳性对照(10 mg/mL组胺)，15～20 min后判读结果：若风团直径较阴性对照≥3 mm判定为阳性[26]。若SPT阴性再进行IDT。IDT操作方法：将 0.02～0.03 ml检测药品稀释液注入前臂曲侧皮内，形成直径不大于3 mm的皮丘，15～20 min后判读结果。若皮丘直径较之前扩大3 mm及以上为阳性反应，伴有红斑和痒感更支持阳性反应[26]。但局麻药IDT推荐浓度在既往研究中尚未达成一致意见。使用原液进行IDT，可引起皮肤非特异性刺激反应，人群中阳性率高达20%[27]，所以不建议使用原液进行IDT。ENDA推荐使用1∶10稀释浓度进行IDT[24]，但国外一些研究显示，使用1∶10稀释浓度也可能出现假阳性结果。例如德国Trautmann等[6]纳入402例疑似局麻药引起速发型变态反应的患者，其中24例患者1∶10浓度药物IDT阳性结果，再使用1∶100浓度的药物进行IDT，仅有2例患者仍为阳性结果，且其余22例患者通过药物激发试验排除过敏。1∶10浓度IDT灵敏度为100%，但特异度为94.5%[6]，虽然此浓度下特异度并不低，但是仍有出现假阳性可能，因此有研究推荐以1∶100浓度进行IDT[6，28]。综上笔者建议首先以1∶10浓度进行IDT，若为阴性反应，进一步行激发试验；若为阳性反应，可进行1∶100浓度IDT进行联合诊断，若1∶100仍为阳性，则确认皮试为阳性结果，阴性者需进一步通过激发试验确诊。局麻药稀释浓度见表1。

表1 局麻药皮肤点刺及皮内试验浓度(mg/mL)

由于血管收缩剂可能会抑制皮试反应造成假阴性结果，建议使用不含血管收缩剂的局麻药物进行皮试。关于是否有必要使用不含添加剂成分的局麻药进行皮试尚有争议。由于对羟基苯甲酸酯及偏亚硫酸氢盐也可引发不良反应，包括过敏反应，所以条件允许情况下，应尽量使用不含添加剂成分的局麻药进行皮试。但由于这类添加剂在局麻药中应用广泛，其引发过敏反应几率极小，且许多国家和地区无商业化不含添加剂成分的局麻药，故一些研究中也使用含添加剂的局麻药进行皮试。目前尚无确切数据表明哪种方法更具有优势。但若皮试呈阳性反应，则需考虑是否由添加剂成分导致，建议有条件的情况下，进一步使用不含添加剂的局麻药来重复皮试。

3.3 药物激发试验

药物激发试验(drug provocation testing)是药物过敏诊断的金标准，应在具有丰富经验的医务人员严密监护下进行，出现不良反应时方可得到及时、正确处理。若局麻药皮试为阴性，需行皮下注射激发试验进一步确认。据报道，局麻药皮试阴性预测值可达97%[29]，皮试为阴性结果，即使激发出现不良反应，症状通常非常轻微，多为非IgE介导的过敏反应[30]。皮试阳性者，需结合病史中的临床表现进行综合评估：若考虑IgE介导的过敏反应可能性大，则不行激发试验；若病史提示非IgE介导的过敏反应可能性大，仍可在严密监控条件下行激发试验[31]。

通常注射部位在上臂外侧，每次剂量递增间隔20～30 min，激发试验结束后患者至少留院观察1 h。激发试验剂量递增的梯度及给药总剂量尚未达成一致。EAACI推荐激发的总剂量为0.5～1 mL[25]。Aberer等[32]建议先后给予0.1、1.0、2.0 mL 3个剂量梯度，总激发剂量达到1～3 mL。Trautmann等[6]等在其研究中采用0.1，0.2，0.5，1.0，2.0 mL 5个剂量梯度，总激发剂量3.8 mL。对于怀疑不良反应可能为焦虑反应的患者，可在最初使用生理盐水进行单盲安慰剂激发试验，进行鉴别诊断。

如果患者在激发试验中出现下述客观表现之一，则判定为激发试验阳性[30]：(1)药物注射部位出现风团和红晕反应；(2)远隔注射部位出现皮疹伴瘙痒；(3)血压较基础值降低超过15%；(4)肺喘鸣或肺功能FEV1值下降15%。过敏、哮喘和免疫学联合委员会(Joint Council of Allergy，Asthma，and Immunology，JCAAI)指出，皮肤试验及激发试验为阴性者，今后使用该局麻药发生过敏反应的可能性非常小[30]。

多项研究结果显示皮试阴性者，激发试验往往也为阴性结果，因此部分学者提出皮肤试验特异性低且耗时，建议在诊断程序中省略皮肤试验[27]。但笔者认为，虽然在绝大多数患者群体中皮肤试验为阴性，但对于极小部分真正局麻药物过敏患者来说，省略皮肤试验将导致激发试验的风险大大增加，从安全角度考虑仍然建议常规行皮肤试验后再进行激发试验。

3.4 实验室检查

目前尚无局麻药血清特异性IgE(specific IgE，sIgE)检测商业试剂。BAT可能是一种有前景的体外诊断过敏反应方法，采用流式细胞学技术定量检测CD63在嗜碱性粒细胞的表达，当外周血活化嗜碱性粒细胞≥5%，刺激指数(活化嗜碱性粒细胞百分比/阴性对照值)≥2即判定为阳性[33]。研究显示BAT灵敏度为93%～100%，特异性为63%～89.7%[34]。BAT可作为皮肤试验的补充，特别是在皮试结果模棱两可，且无法进行药物激发试验的情况下，BAT的阳性结果可帮助明确诊断。此外，反应发生后1 h内检测血清类胰蛋白酶水平有助于判断是否发生肥大细胞脱颗粒，以及是否发生过敏反应。

4 局麻药迟发型变态反应诊断

4.1 斑贴试验

斑贴试验是诊断Ⅳ型超敏反应的常用方法。该方法是让患者上背部健康皮肤接触可疑变应原，留置48 h后移除，分别在48 h及72～96 h之间进行判读。阳性结果评价如下：3+：皮肤大疱或溃疡形成；2+：皮肤表面出现红斑、水肿、丘疹或小囊泡；1+：仅有轻微丘疹，无囊泡、水肿和红斑[20]。

斑贴试验前仍需详细采集病史，医生应回顾患者首个症状及体征出现之前可能暴露的所有致敏原，包括患者局部用药史、是否使用缝合材料、接触消毒剂、甚至乳胶接触史，询问患者既往使用类似制剂的反应。

欧洲过敏及临床免疫学会(European Academy of Allergy and Clinical Immunology，EAACI)推荐使用未稀释的局麻药进行斑贴试验[24]。建议为患者选择的其他可替代的局麻药的斑贴试验同时进行。北美接触性皮炎学会(North American Contact Dermatitis Group)推荐的药物组合包括苯佐卡因，利多卡因，丁卡因，地布卡因，丙胺卡因[35]，根据实际情况同时包括酯类及酰胺类局麻药进行试验对患者的获益最大。但临床常用的局麻药有地区差异，因此需根据实际情况来选择药物组合。

4.2 延迟结果判读IDT

大多情况下，临床病史结合斑贴试验，可明确诊断。国外也有少部分研究使用延迟结果判读IDT诊断Ⅳ型超敏反应，方法：取前臂正常的皮肤酒精消毒后，使用1 mL空针皮内注射0.1 mL皮试液，在注射部位缠绕绷带，嘱患者1 h后取下绷带，48 h后对试验部位的红斑、硬结、水疱和瘙痒等皮肤表现进行评估[36]。

Trautmann等[37]回顾了该中心20年间，202例进行的局麻药迟发型变态反应诊断患者的数据，所有患者均行延迟结果判读IDT，1∶10浓度下阳性结果有6例，阴性结果中有2例经皮下激发试验确诊过敏。Mackley等[36]对183例患者进行利多卡因斑贴试验，结果阳性者4例，其中仅2例对1%利多卡因延迟判读IDT呈阳性反应。由此可见，对于病史与斑贴试验结果不一致、诊断不够明确的患者，必要时可进行延迟判读IDT辅助诊断。但IDT结果的解读仍需谨慎，需结合病史综合考虑。

5 局麻药交叉过敏反应

关于局麻药交叉过敏反应的资料大多为病例报道。一般认为酯类和酰胺类这两类局麻药内部存在交叉反应性[ 38- 40]，而两类药物之间由于分解产物不同，发生交叉反应可能性较小。但对酯类和酰胺类局麻药同时过敏的病例也有报道[38]，尚不明确是否由药物间交叉过敏反应导致。所以经规范诊断确诊对某种局麻药过敏的患者，建议在结合临床需要的前提下，从另一类局麻药中选择一种或几种药物进行交叉过敏诊断，帮患者选择可作为替代的局麻药以供临床使用。

6 局麻药相关的非变态反应性不良反应

使用局麻药后出现的不良反应大多数为非变态反应，包括精神运动反应(55.7%)、血管迷走性晕厥(29.6%)、全身毒性反应(3.7%)、交感神经刺激症状(2.5%)等[6]，这些不良反应的表现与速发型变态反应有相似之处，例如均可出现呼吸困难、低血压、头晕、晕厥等，因此需要进行鉴别诊断。

6.1 精神运动反应

精神运动反应，也称心身反应(psychosomatic reactions)，为最常见的局麻药相关不良反应，包括过度通气(hyperventilation)和焦虑发作(panic attacks)，通常用药后立即发生，典型表现为心悸、肢端/口周感觉异常、震颤、口干、畏寒或燥热、气紧等。这类反应在女性群体中的发生率是男性群体的2倍，研究发现，在女性群体焦虑相关精神运动反应占局麻药相关不良反应的比例为63%，而男性中这一比例为32.6%[6]。精神运动反应容易被判断为过敏反应，导致误诊。

6.2 血管迷走性晕厥

血管迷走性晕厥(vasovagal syncope，VVS)是一种常见的神经反射性晕厥，是第二位常见局麻药相关不良反应，主要由于自主神经反射失常导致心率减慢和(或)外周血管舒张，引起血压、心率下降，脑灌注降低而出现短暂的意识丧失。病因考虑与压力感受器反射敏感性减弱、交感神经活性失调、遗传因素等有关。其病理生理机制目前尚不明确，目前普遍接受的是贝-亚反射(Bezold-Jarisch reflex)学说，该学说认为回心血量减少时刺激心室感受器C纤维，迷走神经兴奋，通过神经反射导致外周血管扩张，回心血量进一步减少，从而导致脑灌注不足及晕厥[41]。VVS患者的前驱症状通常表现为出汗、头晕、恶心、面色苍白，易与速发型变态反应相混淆。VVS患者缺乏典型的风团、皮痒及呼吸困难等呼吸道症状，血压降低和(或)心动过缓、患者很快自发恢复等特点有助于与过敏反应相鉴别。

6.3 全身毒性反应

全身毒性反应是由于单位时间内血液中局麻药浓度超过了机体的耐受量而引起的中毒症状。可能的原因：(1)局麻药过量；(2)单位时间内药物吸收过快，如注射到含血管丰富的部位或误入血管内；(3)机体对局麻药的耐受性降低，多见于恶病质、严重感染、严重贫血、肝功不良、维生素缺乏，高热患者；(4)药物间的相互作用，如同时使用两种局麻药而未减量。症状主要表现为中枢神经及循环系统变化。经典表现包括前驱的中枢神经系统兴奋症状(轻微主观症状)，如听觉变化、口周麻木、口腔金属味和兴奋，进而发展为惊厥发作和/或中枢神经系统抑制(昏迷、呼吸停止)。引发循环系统毒性反应的血药浓度往往高于引发中枢神经毒性反应的血药浓度[11]。因此心血管中毒表现多在中枢神经系统中毒症状之后。先出现心血管系统兴奋(高血压、心动过速、室性心律失常)，随着血药浓度的增加，最终出现心脏抑制(心动过缓、收缩力下降、低血压和心搏停止)。

6.4 交感神经刺激症状

紧张及疼痛刺激可导致患者内源性儿茶酚胺分泌增多，引起心动过速、血压增高。大部分局麻药在使用时会合并使用肾上腺素，以延长局麻药作用时间、减少术中出血、减少局麻药的全身吸收量，若肾上腺素误注射入血管，将诱发上述症状。此外，虽然局麻药中肾上腺素的添加量很低，但仍有部分个体对儿茶酚胺敏感性高，在药物使用过程中更易出现不良反应。

7 其他潜在变应原

局麻药过敏诊断中需考虑的其他变应原，除对羟基苯甲酸酯和偏亚硫酸氢盐外，常见的还包括乳胶、氯己定消毒液、抗生素、镇痛药物等。

对羟基苯甲酸酯是一种常用的添加剂，广泛应用于食物、化妆品、药品中，大多数对羟基苯甲酸酯引发的过敏反应为迟发型变态反应，有少数速发型变态反应的报道。Eric Macy等[30]报道了1例对羟基苯甲酸酯引发速发型变态反应的病例，该患者对含有对羟基苯甲酸酯的利多卡因皮肤试验呈阳性，而对不含添加剂的利多卡因皮肤试验呈阴性，该患者有接触洗发水、乳液后迅速出现的皮肤烧灼感、红肿疼痛的病史。

偏亚硫酸盐作为一种抗氧化剂，在许多药物制剂和食物中都有添加，部分制剂中偏亚硫酸盐的浓度可达2.0 mg/mL，这种添加成分也可引起过敏反应[42- 43]，其中更常见的为迟发型反应，Tan等[44]报道了局麻药中的偏亚硫酸盐成分导致接触性皮炎的病例。此外，偏亚硫酸盐引发速发型过敏反应的病例也有报道[45]，有研究认为，亚硫酸氢盐皮肤试验的灵敏度较低，当患者局麻药皮肤试验阴性，而病史中使用含有亚硫酸盐的局麻药曾出现不良反应时，应考虑亚硫酸盐的因素，必要时可进一步行亚硫酸盐激发试验[24]。

如果患者局麻药激发试验阴性，而既往临床表现强烈提示为过敏反应，则需排查其他潜在致敏原，包括乳胶、氯己定消毒液、抗生素、镇痛药物等。诊断方法在相应文献中已有报道，此处不再赘述。

综上所述，局麻药物相关不良反应表现形式多样，真正的过敏反应十分罕见，临床工作中对可疑局麻药过敏的患者，应推荐至变态反应科进行规范诊断，避免误给患者戴上“局麻药物过敏”的标签，以期在后续的治疗中合理且安全的使用局麻药。