血清相关细胞因子水平变化与PPHN患儿疾病转归的相关性及动态监测临床意义

郝玉贵 周江平

·临床论著·

血清相关细胞因子水平变化与PPHN患儿疾病转归的相关性及动态监测临床意义

郝玉贵*周江平

（延津县人民医院新生儿科，河南 新乡 453200）

观察血清相关细胞因子水平变化与新生儿持续肺动脉高压（Persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）患儿疾病转归的相关性及动态监测临床意义。选取2018年2月～2020年8月我院收治的74例PPHN患儿作为研究对象，按照肺动脉收缩压/体循环收缩压（Systolic pulmonary artery pressure/systolic blood pressure，sPAP/sBP）分为重度组（n=36）和轻中度组（n=38），另选同期健康新生儿40例作为健康组，均采用酶联免疫吸附法测定血清转化生长因子β1（Transforming growth factor β1，TGF-β1）、B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平，对比不同病情程度PPHN患儿及健康组血清TGF-β1、BNP、VEGF水平，生存组、病死组血清学指标水平，分析其与疾病转归相关性及预测价值。PPHN患儿病情越严重，其血清TGF-β1、BNP、VEGF水平越高（P＜0.05）；第3、7、10 d重度组PPHN患儿血清TGF-β1、BNP、VEGF水平呈依次下降趋势（P＜0.05）；Pearson相关性分析显示，血清TGF-β1、BNP、VEGF水平与PPHN患儿sPAP/sBP呈正相关关系（P＜0.05）；血清TGF-β1、BNP、VEGF水平评估PPHN患儿不良预后的曲线下面积（Area under curve，AUC）、灵敏性、特异性均较高。血清TGF-β1、BNP、VEGF水平与PPHN患儿sPAP/sBP呈正相关，通过检测这些因子水平变化可评估患儿病情及预后，有利于治疗方案制定。

新生儿持续肺动脉高压；转化生长因子β1；B型利钠肽；血管内皮生长因子；动态监测

新生儿持续肺动脉高压（Persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）是新生儿重症监护室常见疾病，主要表现为呼吸困难、低氧血症、发绀等症状[1]。PPHN发病率为2%～6%，致残、致死率较高，严重威胁新生儿生命健康，因此有效评估PPHN患儿病情，针对性给予有效治疗意义重大[2]。临床研究显示，血管内皮细胞受损与PPHN患儿病情严重程度联系密切，故PPHN患儿血清标志物成为相关研究重点[3]。本研究选取我院收治的74例PPHN患儿，旨在观察血清转化生长因子β1（Transforming growth factor β1，TGF-β1）、B型利钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）水平变化与PPHN患儿疾病转归的相关性及动态监测临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年2月～2020年8月我院收治的74例PPHN患儿作为研究对象，按照肺动脉收缩压/体循环收缩压（Systolic pulmonary artery pressure/systolic blood pressure，sPAP/sBP）分为重度组（n=36）和轻中度组（n=38），另选同期健康新生儿40例作为健康组，.

其中重度组男19例，女17例；胎龄35～44周，平均胎龄39.20±1.99周；出生体重2.5～4.0 kg，平均3.37±0.26 kg。轻中度组男20例，女18例；胎龄36～42周，平均胎龄38.94±1.38周；出生体重3.0～4.0 kg，平均3.44±0.31 kg。健康组男22例，女18例；胎龄36～43周，平均胎龄39.12±1.13周；出生体重2.5～4.5 kg，平均3.52±0.37 kg。

三组一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经我院伦理委员会审批通过（伦理批号：202202）。

纳入标准：符合PPHN相关诊断标准[4]；足月胎儿；超声检查显示sPAP＞30 mmHg；存在发绀、呼吸困难、气急、心脏收缩期杂音等症状；严重低氧，面罩吸入5～10 min氧气（100%）后缺氧状态无缓解，动脉血氧分压（Arterial oxygen partial pressure，PaO2）＜50 mmHg；超声心动图示经动脉、卵圆孔导管有自左至右分流；患儿家属均知情了解本研究并当面签订同意书。

排除标准：先天性心脏病所致PPHN者；神经系统感染者；存在先天性严重畸形者；存在严重肝肾功能障碍者。

1.2 方法

健康组新生儿出生后采集1 mL脐血送检，检测血清TGF-β1、BNP、VEGF水平。

PPHN患儿于治疗前采集1 mL脐血测定血清TGF-β1、BNP、VEGF水平，同时给予一氧化氮（Nitric oxide，NO）吸入疗法联合高频震荡通气治疗。且重度组患儿分别于第3、7、10 d动态监测血清TGF-β1、BNP、VEGF水平。

对比不同病情程度PPHN患儿及健康组血清TGF-β1、BNP、VEGF水平；分析重度组PPHN患儿第3、7、10 d血清TGF-β1、BNP、VEGF水平动态监测；将PPHN患儿根据是否存活分为生存组、病死组，对比生存组、病死组血清TGF-β1、BNP、VEGF水平；分析血清TGF-β1、BNP、VEGF水平与PPHN患儿不良预后的相关性；分析第10 d血清TGF-β1、BNP、VEGF水平对PPHN患儿不良预后的预测价值。

1.3 观察指标

1.3.1 血清TGF-β1、BNP、VEGF水平

采集患儿3 mL静脉血，5000 rpm离心10 min后分离血清，置于-80℃冻存待检。采用酶联免疫吸附法测定血清TGF-β1、BNP、VEGF水平。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 不同病情程度PPHN患儿及健康组血清TGF-β1、BNP、VEGF水平对比

不同病情程度PPHN患儿血清TGF-β1、BNP、VEGF水平差异有统计学意义，且病情越严重血清TGF-β1、BNP、VEGF水平越高（P＜0.05），见表1。

表1 不同病情程度PPHN患儿及健康组血清TGF-β1、BNP、VEGF水平对比（±SD）

注：与健康组对比，aP＜0.05；与轻中度组对比，bP＜0.05。

2.2 重度组PPHN患儿血清TGF-β1、BNP、VEGF水平动态监测

第3、7、10 d重度组PPHN患儿血清TGF-β1、BNP、VEGF水平呈依次下降趋势（P＜0.05），见表2。

2.3 生存组与病死组PPHN患儿血清TGF-β1、BNP、VEGF水平对比

生存组血清TGF-β1、BNP、VEGF水平明显低于病死组（P＜0.05），见表3。

2.4 血清TGF-β1、BNP、VEGF水平与PPHN患儿疾病转归的相关性分析

Pearson相关性分析结果显示，血清TGF-β1水平与PPHN患儿sPAP/sBP呈正相关关系（=0.696，P＜0.05）；血清BNP水平与PPHN患儿sPAP/sBP呈正相关关系（=0.907，P＜0.05）；血清VEGF水平与PPHN患儿sPAP/sBP呈正相关关系（=0.834，P＜0.05）。

2.5 血清TGF-β1、BNP、VEGF水平对PPHN患儿不良预后的预测价值

第10 d血清TGF-β1、BNP、VEGF水平评估PPHN患儿不良预后的AUC、灵敏性、特异性均较高，见表4。

表2 重度组PPHN患儿血清TGF-β1、BNP、VEGF水平动态监测（±SD，n=36）

注：与第3 d对比，aP＜0.05；与第7 d对比，bP＜0.05。

表3 生存组与病死组PPHN患儿血清TGF-β1、BNP、VEGF水平对比（±SD）

注：与生存组对比，aP＜0.05。

表4 血清TGF-β1、BNP、VEGF水平对PPHN患儿不良预后的预测价值

因子cut-off值AUC95%CI灵敏性（%）特异性（%） TGF-β1≥1204.40 μg·L-10.8540.733～0.97087.5087.50 BNP≥1590.58 ng·L-10.8320.684～0.98187.5075.00 VEGF≥684.28 ng·L-10.7910.650～0.93162.5075.00

3 讨论

PPHN为肺部血管性疾病，其发病机制为肺动脉压力持续增加，导致新生儿循环功能障碍，部分血液逆流进入体液循环，产生分流现象，引发体循环低氧血症[5]。随着临床医疗技术提高，PPHN患儿致残、致死率逐渐降低，但仍处于较高水平，分析其原因可能在于PPHN患儿病情严重程度不同。本研究结果显示，病情越严重患儿血清学指标水平越高，其水平与PPHN患儿sPAP/sBP呈正相关，且第10 d血清TGF-β1、BNP、VEGF水平评估PPHN患儿不良预后的AUC、灵敏性、特异性均较高。

相关研究显示，TGF-β1、VEGF在PPHN病情进展过程中互相调节，TGF-β1为VEGF上游因子，可诱导VEGF表达，对VEGF调节血管形成具有增效作用[6]。VEGF是刺激肺部血管重塑重要因子，可通过作用于血管内皮细胞，特异性结合细胞受体，促进内皮细胞生长、增殖[7]。同时，VEGF可释放一氧化氮，促使内皮衍生性舒张，造成内膜细胞纤维化、动脉壁平滑肌增厚、血管腔狭窄等，在PPHN病情发生、进展中发挥重要作用[8]。TGF-β1为常见血清因子，在PPHN患儿病情发生、进展过程中调节细胞生长分化，发挥重要作用，其具有促进平滑肌细胞增殖、内皮间质转化、细胞外基质沉积等作用，可加大肺血管阻力，促使肺动脉压力加重[9]。付冰峰等研究显示血清TGF-β1水平与PPHN患儿病情严重程度呈正相关，再次证实床检测血清TGF-β1水平有利于评估PPHN患儿病情严重程度[10]。

此外，PPHN患儿肺血管阻力增大，诱导血液分流加剧，加大心室壁张力剂右心压力负荷，引发内源性激素大量表达，BNP水平升高，故BNP可作为PPHN病情评估参考指标[11]。张靖宇等研究显示，血清BNP预测患儿不良预后的敏感性88.97%、特异性91.13%[12]。提示，临床检测血清学指标水平有利于PPHN患儿病情评估，以此为基础指导临床加强治疗及监护措施，有利于促进疾病转归，改善预后。

综上所述，血清TGF-β1、BNP、VEGF水平与PPHN患儿sPAP/sBP呈正相关，通过检测相关细胞因子水平变化可评估患儿病情及预后，对临床治疗方案制定具有指导作用。

1 朱珊英,朱国斌.肺动脉高压发病机制新进展[J].心血管病学进展,2020,41(3):292-295.

2 郑海芸,马建荣.新生儿持续性肺动脉高压治疗进展[J].医学综述,2020,26(5):975-979,985.

3 高宁,杨梅,吴娜.血清HMGB1,BNP表达与新生儿持续性肺动脉高压的相关性研究[J].现代中西医结合杂志,2020,29(23):2551-2555.

4 中华医学会儿科学分会新生儿学组,中华儿科杂志编委会新生儿学组.新生儿持续肺动脉高压诊疗常规)[J].中华儿科杂志,2003,6(1):61.

5 Latham GJ, Yung D. Current understanding and perioperative management of pediatric pulmonary hypertension[J]. Paediatr Anaesth, 2019,29(5):441-456.

6 郑红玲,张丽.西地那非治疗先天性心脏病术后肺动脉高压患儿疗效及对TGF-β1,VEGF影响观察[J].中国循证心血管医学杂志,2021,13(3):358-361.

7 王永丽.慢性阻塞性肺疾病患者血清VEGF、bFGF水平与肺动脉高压的关系研究[J].临床肺科杂志, 2019, 24(5):80-83.

8 杜岚岚,梁树,王柱,等.血浆中IL-17,VEGF与TGF-β1的动态变化对新生儿持续肺动脉高压早期诊断的临床意义[J].四川医学,2019,40(10):986-989.

9 刘青,叶鹏,Ma Z,等.血管内皮生长因子受体3通过β抑制蛋白1调节内皮功能[J].中华高血压杂志, 2019, 27(1):63.

10 付冰峰,陶旭炜.血清BNP、VEGF、TGF-β1与新生儿持续性肺动脉高压病情严重程度的相关性及对预后的评估价值[J].中国现代医学杂志, 2021, 31(3): 59-64.

11 张梦华,杨海娟,梁中信.新生儿持续肺动脉高压超声心动图表现与血清BNP,hs-cTnT的相关性[J].医学影像学杂志,2020,30(4):178-181.

12 张靖宇,曾利,王翠,等.血清BNP、VEGF、TGF-β1水平变化在新生儿持续性肺动脉高压病情评估中的临床意义[J].中华全科医学,2020,18(1):7-9,44.

The correlation between changes of serum-related cytokine levels and disease outcome in children with PPHN and the clinical significance of dynamic monitoring

Hao Yu-gui*, Zhou Jiang-ping

(Department of Neonatology, Yanjin County People's Hospital, Xinxiang 453200, Henan, China)

To observe the correlation between the changes of serum-related cytokine levels and the disease outcome of children with persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN) and the clinical significance of dynamic monitoring.A total of 74 children with PPHN who were admitted to our hospital from February 2018 to August 2020 were selected and divided into severe group (n=36) and the mild-to-moderate group (n=38) according to systolic pulmonary artery pressure/systolic blood pressure (sPAP/sBP), and 40 healthy neonates during the same period were selected as the healthy group. The serum transforming growth factor β1 (TGF-β1) was determined by enzyme-linked immunosorbent assay. The levels of TGF-β1, B-type natriuretic peptide (BNP), and vascular endothelial growth factor (VEGF) were compared, and serum TGF- The levels of β1, BNP, VEGF, and the levels of serological indexes in the survival group and the death group were analyzed to analyze their correlation with disease outcome and their predictive value.There were statistically significant differences in the levels of serum TGF-β1, BNP and VEGF in children with PPHN of different degrees of disease, and the more severe the disease, the higher the levels of serum TGF-β1, BNP and VEGF (P＜0.05). The serum levels of TGF-β1, BNP, and VEGF in children with PPHN on the 10th day in the severe group showed a decreasing trend (P＜0.05). The relationship between the two groups (P＜0.05); serum TGF-β1, BNP and VEGF levels were high in the area under the curve (AUC), sensitivity and specificity for evaluating the poor prognosis of children with PPHN.The levels of serum TGF-β1, BNP, and VEGF are positively correlated with sPAP/sBP in children with PPHN. The changes in the levels of related factors can be used to evaluate the condition and prognosis of children, which is conducive to the formulation of treatment plans.

Neonatal persistent pulmonary hypertension; Transforming growth factor beta 1; B-type natriuretic peptide; Vascular endothelial growth factor; Dynamic monitoring

郝玉贵，男，副主任医师，主要从事新生儿工作，Email：sunquanpeng666555@163.com。

（2021-11-15）