体内激素水平对老年性耳聋的影响

丁文吉，刘 洋，李 琳，朱学伟

(吉林大学中日联谊医院 耳鼻咽喉头颈外科,吉林 长春130033)

老年性耳聋(Presbycusis)，又称年龄相关性听力下降(ARHL)，是随年龄增加而产生相关的退化导致的双耳对称性、进行性的听力损失。典型临床表现为双耳对称性的进行性缓慢听力下降，首先出现高频听力受累，通常伴有言语理解能力的明显下降。目前已证明ARHL与不断增加的跌倒、抑郁、孤独、痴呆和认知能力下降风险独立相关[1-3]，已严重影响老年人的生活，故老年性耳聋的研究及治疗工作给临床分型诊断及个体化治疗带来了巨大的挑战。目前认为ARHL的病因较为复杂，包括膜转运、活性氧、耳蜗突触病、血管损伤、激素和microRNA等的作用[4]。最近的研究结果显示，许多激素在其典型领域之外影响着生物系统，如雌激素(E)、孕激素(P)和醛固酮(ALD)在听觉功能中的作用。随着疾病和(或)年龄的增长，激素表达开始急剧下降，最终影响耳蜗结构和耳蜗细胞的完整性，进而影响听觉系统的功能[5]。通过对ARHL发病过程中起关键作用的激素、细胞因子等的研究，以求对ARHL的发病机制有准确的认识及更深入探索。本文综述体内相关激素水平对ARHL发病机制的影响。

1 胰岛素样生长因子(IGF-1)

IGF-1是调节耳蜗发育、生长和分化的基础，其突变与小鼠和人类的听力损失有关,现已证明低水平的IGF-1可能参与老年性耳聋的进展[6]。耳部的神经细胞和感觉细胞来源于共同的祖细胞，其向成熟细胞的发展需要细胞存活、增殖和分化，而在内耳发育的早期，神经祖细胞的增殖依赖于IGF-1激活PI3K-AKT通路来存活[7]。IGF-1还可能通过限制耳蜗炎症和氧化应激的程度以及下调促凋亡基因的表达来促进耳蜗毛细胞的存活。IGF-1表达在耳蜗发育后期最高，出生后明显下降;虽然IGF-1的表达贯穿整个生命周期，但循环中具有生物活性的IGF-1水平随着年龄的增长而下降，导致炎症增加和细胞内再生机制的失效[8]。在人类中，IGF-1水平与听力损失程度呈负相关[9]。目前，重组IGF-1或IGF-1通路中的其他下游靶点在感音神经性听力损失中的治疗潜力已经被报道，但其在ARHL的临床应用还有待进一步研究。

2 雌激素

最新研究结果表明，雌激素具有神经保护作用，通过雌激素受体(ERs)激活的复杂细胞信号机制，可以减轻神经退行性疾病症状[10-12]。通过对仍处于月经周期的妇女、绝经后的妇女和接受E治疗的患者(其中大多数人做过子宫切除术)进行了多次深入的听觉评估后表明，较高的E水平与更有效的听觉处理能力有关[13-14]。人类和动物研究表明，雌激素水平低可损害听力，可能是通过改变耳蜗血流、神经调节机制、神经生理或耳囊骨代谢等机制[15-16]。绝经后雌激素水平降低可能与老年女性听力损失有关。目前认为绝经后使用激素疗法(HT)可以减缓年龄相关性听力损失的发展。研究结果表明，未使用激素治疗的绝经后妇女的听力阈值低于使用激素治疗的妇女或绝经前妇女，而使用雌激素的绝经后妇女的听力优于服用雌激素加孕激素或不使用激素的妇女[17]。关于E是如何保持听觉功能的一种常见解释，与该激素在调节耳蜗和中枢听觉系统中的神经元存活的作用有关[18]。有研究表明，雌激素受体是复杂细胞信号通路的入口，用来促进感觉细胞的存活。科学家们已经做了几个实验来确定这种特殊作用的ER同分异构体α和β在听觉功能中发挥作用[19]。阐明激素与听力之间的关系有助于深入了解其内在机制，并有助于对激素治疗做出更准确的判断。因此，可以以此为切入点，通过雌激素的使用，来降低老年女性耳聋的发病率或缓解老年性聋的症状，甚至一定程度上根治ARHL。

3 孕激素

无论是在月经周期的黄体期还是作为绝经后激素治疗的一部分，孕激素都可能产生不良影响[20]。通过对单纯E治疗比E+P的联合治疗效果分析，科学家们推断，既然E对听觉系统有如此积极的影响，那么P必然是激素联合治疗中消极的部分。Price和他的团队在2009年表明，经E+P处理的绝经期小鼠与E组、安慰剂组(Pb)相比畸变产物耳声发射(DPOAE)波幅水平最低，特别是在30-45 kHz。目前已提出孕激素对听力的潜在负面影响的机制，包括下调雌激素受体或减少耳蜗血流量[17]，但孕激素是否对耳蜗有直接影响尚不清楚[21]。各种分析方法已经证实，在耳蜗血管纹(SV)、corti氏器(OC)、螺旋神经节中均未找到P受体(PR)亚型PR-a和PR-b，因此P对听力的影响很可能不是由于内耳的直接作用[22]。一些科学家仍然推测，通过与位于SV和OC的其他受体部分结合，P可能仍然在听觉功能方面发挥直接作用，最明显的是盐皮质激素受体(MCRs)[23]。当P与MCRs结合时，可能是SV中醛固酮调节钠(Na+)和钾(K+)的能力改变，离子失衡，导致严重的听力损失[5]。但P也有它的正向作用，神经学研究观察到P治疗后的积极结果。ARHL未经治疗很可能导致进一步的神经障碍，如痴呆或阿尔茨海默病(AD)，因为ARHL会增加体内的炎性细胞因子。绝经后妇女接受P疗法与接受E疗法的女性受试者，在语言处理和工作记忆方面表现出同样的改善[24]。这些研究支持了P影响参与调节炎症和细胞凋亡的基因的观点[25]。对于P在保存耳蜗以及听神经和中枢听觉系统神经元细胞中的作用，P能否应用到治疗当中有待于进一步研究。

4 醛固酮

4.1 Na+-K+泵(NKA)

耳蜗内电位(EP)是由血管纹边缘细胞将钾离子电转运至中膜所产生，具有高听觉功能的测试对象的EP水平通常在80到100毫伏之间。研究人员后来发现，EP值随年龄下降而下降，与NKA正相关[26-28]。EP水平对听觉灵敏度和敏锐度至关重要，EP把声音振动转换成电化学信号，然后通过螺旋神经节细胞(SGNs)传递到大脑。研究发现，接受ALD治疗2个月的小鼠出现逆转自身免疫性耳蜗功能障碍，在SV组织中运输的Na+升高。临床上，高ALD血清水平的患者在听力测试中的表现优于低ALD血清水平的同龄人[29]。这些发现表明，ALD可能通过调节NKA亚基、α和β来减缓ARHL。为了使离子运输有效工作，必须要有α和β亚基的相互作用，而ALD可能通过防止α和β亚基分离引起的失调，来减缓ARHL，因此ALD可能会成为一种治疗选择。

4.2 Na+ -K+ -2Cl- 共同转运体(NKCC1)

NKCC1是另一种离子通道传输机制，似乎受到ALD激素治疗的敏感调节。与钠钾泵相似，NKCCI促进钾离子升高，在到达内淋巴产生EP过程中起到关键作用。研究结果显示长期使用ALD治疗的小鼠会更倾向于对低水平的噪声信号作出反应，这是由于体内激素的治疗，它们的听觉灵敏度提高了[30]。总的来说，这些研究结果支持了ALD可作为预防或治愈ARHL的一种治疗手段。

5 其他激素

还有其他一些激素会影响听觉功能，比如褪黑激素(Melatonin)、生长激素(GH)、甲状腺激素(Thyroxin/Thyroid)和皮质醇(Cortisol)。这些激素与成年期内耳的发育以及耳蜗细胞的存活和增殖有关。例如生长激素刺激许多身体组织的生长，并与胚胎早期阶段的耳蜗发育密切相关[31- 32]。生长激素和生长激素受体的突变可导致一种内分泌紊乱，即生长激素缺乏(GHD)，导致骨发育迟缓、垂体性侏儒症和听力损失[33]。另一种与听觉功能改善相关的激素治疗是甲状腺激素(TH)治疗.甲状腺激素通常用于梅尼埃氏病(MD)患者，这是甲状腺功能减退的一种，症状包括进行性耳聋和耳鸣。任何类型的甲状腺功能减退性疾病的患者在TH治疗后听力有所改善，但对耳蜗结构损伤和潜在缺陷的可逆性程度仍未完全了解。可以以各种激素对耳蜗的发育成熟、维持耳蜗结构及损伤的可逆性为切入点，更加深入的了解各种激素与听觉系统的关系，从而研究ARHL甚至各种类型的听力下降的防治策略。

总之，ARHL是一种严重影响老年人生活质量的高发病率耳科疾病。体内雌激素、孕激素、醛固酮及其他各种激素的变化在ARHL的发病过程中起至关重要的作用。对于ARHL的明确发病机制，依据实验室研究结果的分型诊断及彻底治愈手段，目前仍是尚未解决的医疗难题。基因治疗与干细胞治疗目前仍然处于局限于理论及动物实验阶段，应用到临床仍然有很长的路要走。因此可以着眼于激素治疗，其治疗人类内耳疾病的临床应用前景很广阔。首先要更好地了解这些激素是如何影响中枢和外周听觉系统的结构和功能，这将从根本上为ARHL甚至所有年龄段的听力损失患者提供优良的、可行的方案。