慢性肾脏病患者并发脑卒中危险因素的研究进展

翁羽，马铁梁，赵彦平

(1.江苏大学医学院，江苏 镇江 212013； 2.江苏大学附属宜兴医院 a.中心实验室，b.神经内科，江苏 宜兴 214200)

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的全球患病率约为9.1%，已成为全球性的公共卫生问题[1]。CKD是心血管疾病的危险因素，特别是与脑卒中关系密切。CKD不仅增加脑卒中的发生风险，还会加重脑卒中患者神经功能缺损和认知功能损害，影响脑卒中的严重程度和预后。与肾功能正常的人群相比，CKD或终末期肾病患者脑卒中的发生风险增加1.5～2.5倍[2]。有研究显示，与肾功能正常的缺血性脑卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)患者相比，估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2)的CIS患者美国国立卫生研究院卒中量表评分更高，简易精神状态检查与蒙特利尔认知评估量表评分更低，脑梗死体积更大[3]。CKD并发脑卒中的发生率高、预后差，需要尽早识别危险因素并制订预防策略，以降低这类易感人群脑卒中的发生率。根据改善全球肾脏病预后组织发布的最新共识，CKD对脑血管疾病的影响主要分为传统危险因素、非传统危险因素及与透析相关的危险因素[4]。现对CKD患者并发脑卒中的危险因素进行综述，以期更好地识别易发脑卒中的高危CKD人群，并采取积极干预措施改善预后。

1 CKD患者并发脑卒中的传统危险因素

传统危险因素是导致CKD患者发生脑卒中的主要因素。肾脏和大脑具有相似的解剖学和生理学特征，均以高容量、低阻力为特征，且依赖于局部的自身调节，故这两个器官均易受到高血压、糖尿病、心房颤动、血脂异常、食盐摄入过多、颈动脉疾病、心力衰竭、肥胖等传统危险因素的影响。

1.1高血压 高血压是CKD患者常见的并发症之一，发生率可达60%以上[5]。肾脏和大脑均受脆弱且相似的微血管调节，发生高血压时，肾脏近髓入球小动脉易发生玻璃样变，导致肾小球硬化，从而导致肾功能进行性下降和全身高血压恶化；同时大脑穿支动脉易发生脂质透明变性，局部的血流量减少，导致脑卒中的发生。Yano等[6]研究证明，CKD是高血压患者发生脑卒中的独立预测因素，CKD和去甲肾上腺素水平协同增加了脑卒中的发生风险。高血压是脑卒中重要且可控的危险因素，CKD患者又普遍合并高血压，因此，较正常人更应重视血压的控制。改善全球肾脏病预后组织建议CKD患者血压应控制在120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，首推肾素-血管紧张素系统阻滞剂预防脑卒中[7]。

1.2糖尿病 肾脏是糖尿病微血管病变受累的主要器官，糖尿病人群中CKD的发病率约为36%[8]。糖尿病患者肾小球长期处于高滤过状态，引起肾小球增生肥大及基底膜增厚，进而形成蛋白尿，导致肾小球硬化和小动脉病变，最终引起脑卒中。一项前瞻性队列研究显示，蛋白尿可预测脑卒中的发生[9]。一项全国性回顾性队列研究证实，合并糖尿病的CKD患者脑卒中的发生风险高于未合并糖尿病的CKD患者[4]。临床上应积极主动地筛查和控制CKD患者的血糖，推荐eGFR>30 ml/(min·1.73 m2)的CKD合并糖尿病患者使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂预防脑卒中[10]。

1.3心房颤动 CKD患者心房颤动的发生风险高于一般人群，且发生率随肾功能下降而增加。一项前瞻性研究显示，CKD 1期、CKD 2期、CKD 3～5期患者心房颤动的发生率分别为3.3%、8.7%和14.3%[11]。心房颤动在导致心房纤维化过程中存在氧化应激、全身炎症反应，心房纤维化分泌心房脑钠肽等物质对肾素-血管紧张素系统也有影响[12]。CKD与心房颤动相互促进，共同增加了CKD患者血栓和脑卒中的发生风险。Pan等[13]研究显示，与无心房颤动的脑卒中患者相比，合并心房颤动的脑卒中患者eGFR与脑卒中复发、死亡等不良预后密切相关。CKD合并心房颤动可增加血栓形成风险，但CKD本身也会增加出血事件的发生风险，因此平衡抗凝治疗临床获益与出血风险仍是临床工作中的难题之一。由于华法林伴有血管钙化的风险及需要长期监测的不便，新型口服抗凝药受到越来越多的关注。美国心脏学会/美国心脏病学会推荐，对于eGFR≥30 ml/(min·1.73 m2)的CKD患者，新型口服抗凝药(如达比加群、阿哌沙班和利伐沙班)是一线药物；eGFR<30 ml/(min·1.73 m2)的患者，应由肾脏科和心脑血管科专家共同讨论后选择华法林或低剂量的新型口服抗凝药或不抗凝；对于透析患者推荐使用阿哌沙班或华法林[14]。

1.4食盐摄入过多 食盐是人体摄入的最主要含钠物质，对于调节血压、血容量、渗透压和pH值至关重要。高盐状态可导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化，致使大动脉纤维化和弹性下降；同时，高盐状态导致髓系细胞触发受体2下调，抑制巨噬细胞的增殖能力，阻碍脑卒中炎症的消退[15-16]。一项以社区为基础的前瞻性队列研究显示，食盐中等摄入量人群(2 400～4 000 mg/d)发生脑卒中的风险比食盐低摄入量人群(<2 400 mg/d)高23%，食盐摄入量与脑卒中发生风险呈正相关[15]。我国人口基数大，饮食习惯各异，对限盐的认识不足，限盐饮食仍面临巨大挑战，有待个人和社会共同采取行动以实现全民减少食盐摄入量。

1.5心力衰竭 心力衰竭是慢性肾功能不全队列中最常见的心血管事件，CKD患者心力衰竭的发生率是肾功能正常患者的3倍[17]。CKD合并心力衰竭患者常合并内皮功能障碍、血小板功能障碍、高钾血症、血栓前状态和炎症，易导致脑卒中的发生。一项队列研究显示，与未合并CKD的心力衰竭患者相比，CKD合并心力衰竭患者发生CIS和颅内出血的风险更高[18]。由于心房颤动和心力衰竭经常共存，目前针对没有心房颤动的心力衰竭、CKD与脑卒中之间的研究有限，有待相关研究的完善，以便对CKD患者进行更有针对性的防治。

1.6血脂异常 CKD患者常伴有三酰甘油增高、高密度脂蛋白降低、总胆固醇和低密度脂蛋白增高等血脂异常。一项回顾性研究显示，在5 183名体检人群中，三酰甘油、总胆固醇和低密度脂蛋白水平升高与CKD事件的发生风险独立相关[19]。CKD与血脂异常的相关机制目前尚未明确，可能与脂蛋白脂肪酶活性降低、极低密度脂蛋白合成增加、前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9型水平增加、多配体蛋白聚糖-1分子缺失相关[20]。异常的脂质组分如氧化型低密度脂蛋白损伤肾小管间质和肾小球固有细胞，可促使细胞外基质产生增多，导致肾间质纤维化和肾小球硬化，从而促使CKD患者发生动脉粥样硬化和脑卒中。一项横断面研究显示，28.6%的脑卒中患者低密度脂蛋白水平升高，17.1%的脑卒中患者总胆固醇水平升高，15.7%的脑卒中患者三酰甘油水平升高，61.3%的脑卒中患者高密度脂蛋白水平降低，提示血脂异常可能影响脑卒中的发生率[21]。调脂治疗是预防CKD患者发生脑卒中的主要策略之一。改善全球肾脏病预后组织推荐应用他汀类药物进行二级预防，50岁以上的CKD患者使用他汀类药物或他汀类药物联合依折麦布[22]。在根据肾功能调整用药剂量的同时，建议血脂异常患者改变生活方式，包括但不限于饮食、运动。

1.7颈动脉疾病 颈动脉粥样硬化作为全身动脉粥样硬化的一部分，与脑卒中的发生密切相关。颈动脉内-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)作为颈动脉粥样硬化的替代标志物之一，不仅是脑卒中的预测指标，还与CKD密切相关。一项横断面研究显示，CKD患者的平均CIMT显著高于非CKD患者,CIS患者eGFR与CIMT呈负相关[23]。CKD可能通过内皮功能紊乱、慢性炎症、氧化应激、血管钙化等多种途径导致动脉粥样硬化；此外，CKD还能影响斑块的稳定性，使不稳定斑块破裂，导致脑卒中。有研究发现，CKD患者不稳定斑块、破裂斑块的比例均高于非CKD患者[24]。因此，应尽早检测CKD患者的CIMT，评估动脉粥样硬化程度，给予积极的干预措施；此外，血管外科学会建议对于中重度颈动脉狭窄非透析患者和极高危透析患者行颈动脉血运重建，以预防脑卒中的发生[25]。

1.8肥胖 随着当今社会人们生活水平的提高和饮食结构的改变，肥胖的发生率越来越高，在CKD患者中也有增高的趋势。一项前瞻性队列研究显示，体重、体质指数、腰围、腰高比、腰臀比等肥胖指标均与CKD的发病率显著相关，说明肥胖者发生CKD的风险更高[26]。尽管研究表明肥胖与CKD的发病率呈正相关，但肥胖影响CKD的机制尚不清楚，可能与血流动力学、代谢变化以及脂质肾毒性等相关[27]。肥胖是高血压、糖尿病、血脂异常多种疾病的既定危险因素，在脑卒中的发病过程中发挥重要作用。肥胖患者过剩的脂肪组织中多种细胞因子、趋化因子水平升高，通过血管内皮损伤、促进血栓形成、动脉粥样硬化的直接作用以及增加高血压、糖尿病、血脂异常等发病率的间接作用增加脑卒中的发生风险。一项大型前瞻性队列研究显示，体质指数、腰围、腰高比与脑卒中之间存在剂量反应关系[28]。对于肥胖的CKD患者，应重点监测，强调健康饮食、规律运动，从而预防脑卒中的发生。

2 CKD患者并发脑卒中的非传统危险因素

近年来，传统危险因素已不能完全解释CKD患者并发脑卒中的高风险，一些非传统危险因素(如遗传易感性、尿毒症、贫血、矿物质和骨异常、氧化应激、慢性炎症、内皮功能紊乱)逐渐受到人们关注。

2.1遗传易感性 CKD和脑卒中之间存在多基因相关性，肾功能受损时可通过某些共同的基因影响而导致脑卒中。Marini 等[29]分析全基因组关联研究数据发现，在不同肾功能指标与脑卒中表型之间存在多基因重叠，12q24与eGFR、大血管卒中、小血管卒中相关，2q33与尿白蛋白/肌酐比值、小血管卒中和白质高信号相关。载脂蛋白(apolipoprotein，Apo)是构成脂蛋白的重要组成部分，通过调节各种酶的活性和促进脂蛋白配体结构形成参与脂质代谢及脂质运输。Apo异常时，通过影响脂质代谢和运输，导致血脂异常，从而导致CKD和脑卒中。美国一项慢性肾功能不全的队列研究显示，低ApoA1水平和高ApoB水平与CIS等动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加有关[30]。Ⅳ型胶原蛋白基因α1是血管基底膜的主要成分，其基因突变与血管病变密切相关。Ⅳ型胶原蛋白基因α1突变不但会导致先天性肾脏和泌尿道异常，还可导致单基因遗传性脑小血管病变，从而引发脑卒中[31-32]。

近年来，越来越多的研究致力于寻找CKD与脑卒中的共同预测指标，但这些共同的高风险遗传因素增加CKD和脑卒中发生风险的机制尚无定论，还需进一步评估。对于有遗传病家族史的CKD患者，应尽早筛查相关基因指标，早期干预以预防脑卒中的发生。

2.2尿毒症 CKD患者由于肾功能下降不能充分排泄体内代谢废物或降解某些激素而导致体内尿毒症毒素蓄积。尿素代谢产生的氰酸盐可使蛋白质发生氨基甲酰化反应，不仅可以改变蛋白质的结构和功能特性，加速动脉粥样硬化和慢性炎症反应[33]；还能抑制酶的活性，损害血小板功能，加重贫血与出血倾向，从而增加脑卒中的发生风险。Peng等[34]的研究证实，尿素水平与总脑卒中和CIS的发病率均相关。此外，CKD患者常伴有肠道微生物群失衡，产生肠源性尿毒症毒素如氧化三甲胺，这些毒素可破坏肠上皮屏障，加速毒素全身转运，促进炎症和氧化应激反应，通过内皮功能障碍导致动脉粥样硬化，从而导致肾损伤，增加心血管事件的发生风险。一项纳入6 150名参与者的荟萃分析显示，氧化三甲胺水平与脑卒中发生风险之间呈剂量依赖性关系，氧化三甲胺水平升高会增加脑卒中发生风险[35]。目前尿毒症众多毒素中最佳的脑卒中预测指标尚无定论，有待进一步大样本研究的完善。

2.3贫血 贫血是CKD患者常见的并发症，我国50%以上的CKD患者合并贫血[36]。CKD患者常伴有不同程度的铁缺乏、铁代谢紊乱以及促红细胞生成素生成减少，从而易导致贫血。既往研究认为，贫血是CKD患者发生心血管事件的危险因素，血红蛋白每增加10 g/L，发生心血管事件的相对危险度下降约17%[37]。贫血状态下，血液携氧能力下降，导致CKD患者组织器官氧供下降，机体代偿性增加心排血量，血管内皮细胞黏附分子表达上调，触发炎症反应形成血栓，从而发生脑卒中[38]。一项社区动脉粥样硬化风险研究证实，均存在贫血的情况下，CKD患者脑卒中的发生风险比非CKD患者高，且CKD和贫血对脑卒中发生风险具有交互作用[39]。为预防脑卒中的发生，CKD患者应尽早重视贫血并给予治疗，但过度治疗贫血反而会增加脑卒中的发生风险。Mimura等[40]研究显示，贫血纠正至血红蛋白>130 g/L并未带来心血管事件的额外获益，过高的血红蛋白水平反而增加心肌梗死、心力衰竭及脑卒中的发生风险。因此，在CKD患者的贫血治疗过程中，需要根据患者具体情况确定目标血红蛋白值，适时开始替代治疗，同时避免过度纠正贫血，从而减少脑卒中的发生。

2.4矿物质和骨异常 矿物质和骨异常是CKD引起的常见严重并发症之一，其病理生理学改变包括血钙降低、血磷升高、维生素D减少、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)23增多、Klotho蛋白减少等，这些因素均可能导致CKD患者并发脑卒中。钙通过与脂肪酸形成不溶性复合物，减少脂肪酸的吸收，降低血小板聚集和血浆总胆固醇水平，从而降低脑卒中的发生风险[41]。血钙降低时，可能通过血小板聚集、血浆总胆固醇水平升高、血管收缩、血压升高等途径增加CKD患者脑卒中的发生风险。一项前瞻性队列研究证实，钙摄入量与脑卒中风险之间呈负相关[42]。

冠状动脉钙化在一般年轻人群中并不常见，但在年轻CKD患者中十分常见，其中高磷血症是引起血管钙化的关键因素。血磷升高造成的血管钙化可能是导致CKD患者发生脑卒中的原因之一。高磷血症可通过诱导血管平滑肌细胞向成骨样细胞表型转换、诱导血管平滑肌细胞凋亡、促进血管平滑肌细胞释放基质囊泡的直接作用，以及通过促进FGF23等相关因子分泌的间接作用促进血管钙化[43]。曾婷婷等[44]研究显示，CKD患者血磷水平与动脉粥样硬化发生率呈正相关，排除混杂因素后，高磷血症仍是CKD患者发生动脉粥样硬化的危险因素。

FGF23主要由骨细胞和成骨细胞分泌，对磷酸盐和维生素D水平进行调节；Klotho蛋白通过防止细胞凋亡、抑制活性氧的产生和调节炎症反应等途径保护心血管系统；Klotho蛋白与FGF23结合成FGF23共同受体，从而形成FGF23-Klotho调节机制，在心血管疾病中发挥关键作用[45-46]。随着肾功能的下降，FGF23的水平逐渐升高，Klotho蛋白水平逐渐下降，并通过FGF23-Klotho调节机制诱导血管内膜增生和纤维化程度加剧，加重动脉粥样硬化，从而促使脑卒中的发生。有研究显示，急性CIS患者FGF23水平显著高于健康对照者，Klotho蛋白水平显著低于健康对照者，FGF23为动脉粥样硬化及急性CIS发生的危险因素，而Klotho蛋白则为动脉粥样硬化及急性CIS发生的保护因素，两者呈负相关[47]。

2.5氧化应激和慢性炎症 在CKD过程中，过多活性氧积聚引起脂质过氧化，加剧炎症反应，可能会促进CKD的进展。CKD患者早期即存在炎症反应指标(白细胞介素-18、白细胞介素-6、高敏C反应蛋白)、过氧化指标(丙二醛、晚期氧化蛋白产物)增高及抗氧化指标(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶)减弱的表现，并随着病情等级增加更加明显[48]。氧化应激状态可通过两个方面促进动脉粥样硬化：一方面直接损害细胞内脂质、蛋白质、核酸等大分子物质，从而影响其生物学效应的正常发挥；另一方面以活性氧及其氧化产物作为功能性信号分子，激活相应的信号通路，介导血管壁细胞发生改变，从而间接影响血管的正常结构和功能[49]。王龙等[50]研究显示，在脑卒中高危人群中，随着CIMT增厚及斑块形成，炎症反应指标氧化型低密度脂蛋白增加、超氧化物歧化酶减少，提示氧化应激与动脉粥样硬化密切相关。慢性炎症时，单核巨噬细胞、中性粒细胞被激活并释放相关炎症细胞因子，加速血管粥样硬化。黄晓芸等[51]研究发现，血浆炎症细胞因子白细胞介素-6和脂蛋白磷脂酶A2是脑卒中发生的独立危险因素。

2.6内皮功能紊乱 血管内皮细胞具有屏障作用、抗凝与促纤溶、调节血管张力、参与炎症反应、调节血管平滑肌细胞的生长和增殖等生理功能，在维持血管稳态方面具有重要作用。肾功能下降时，其通过上调黏附分子、分泌趋化因子、增加白细胞黏附性、活化血小板、增强低密度脂蛋白氧化作用等机制引起血管内皮功能紊乱[52]。Chen等[53]的研究显示，CKD患者的不对称二甲基精氨酸、L-精氨酸、可溶性血管细胞黏附分子-1、可溶性E-选择素等血液内皮生物标志物水平均显著高于非CKD患者。内皮细胞不仅存在于肾脏的微血管，也存在于全身血管。目前血管内皮损伤同时导致CKD和脑卒中的具体机制尚未明确，可能是内皮细胞受损导致脂蛋白进入皮下，形成过氧化低密度脂蛋白，产生炎症反应，从而导致动脉粥样硬化。有研究报道，血管内皮生长因子Rs3025039 T位点多态性可增加脑卒中的发生风险[54]。

3 CKD患者并发脑卒中的透析相关危险因素

随着透析技术的提高，患者的生存期不断延长，但透析治疗引起的各种并发症导致患者的病死率仍居高不下。脑卒中是导致透析患者心血管死亡事件的首位原因[55]。除了传统和非传统的危险因素外，透析相关的一系列危险因素(如脑灌注不足、动脉僵硬度增高、血压变异性增大以及透析方式)也促进了脑卒中的发生。

透析患者因出现一过性脑血流量下降而导致短暂性脑昏迷，并随着时间的推移逐渐累积而形成缺血性脑白质病变，从而导致脑卒中。一项前瞻性队列研究显示，在透析治疗期间，脑动脉平均流速显著下降，且与12个月随访时脑磁共振成像白质高信号负荷的增加相关[56]。透析患者常存在自主神经功能失调，表现为压力感受器敏感性降低，因此不能耐受透析超滤期间的急性血压下降。已有研究证实，较大的血压变异性会增加CKD患者发生出血性脑卒中的风险[57]。血压变异性大的原因包括动脉僵硬，临床常用脉搏波传导速度评估动脉僵硬度。有研究显示，48 h动态脉搏波传导速度是包含脑卒中在内的复合心血管结局预测指标[58]。就透析方式而言，血液透析患者发生脑卒中的风险比腹膜透析患者高。一项荟萃分析显示，腹膜透析患者发生出血性脑卒中的风险较血液透析患者降低22%[59]。分析该差异的原因可能与血液透析导致的血流动力学不稳定、血压控制不佳及使用抗凝治疗等因素相关，而腹膜透析患者采用含糖透析液，不需要抗凝治疗，可以较好地控制血压。目前透析开始的最佳时机尚有争议，建议根据患者的eGFR及临床症状综合评估选择开始透析的时机及合适的透析方式，以减少脑卒中的发生。

4 小 结

CKD患者是发生脑卒中的高危人群。由传统危险因素造成的疾病负担仍占主导地位，对此类危险因素的预防仍是临床工作中的重点；除了传统的危险因素、非传统危险因素，与透析相关的危险因素也逐渐被人们认识，但具体机制尚未明确，有待大规模研究进一步验证。目前预防CKD患者并发脑卒中的相关防治指南尚未完善，因此，充分认识CKD患者并发脑卒中的相关危险因素，从患者具体情况分析，有针对性地制订预防措施并进行干预，有望降低CKD患者脑卒中的发生率、伤残率，减轻CKD造成的社会经济负担。