阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征与糖尿病周围神经病变关系研究进展

刘 童 综述，魏倩萍 审校

(重庆医科大学附属第一医院老年病科，重庆 400016)

糖尿病是由于胰岛素绝对或相对缺乏和胰岛素抵抗所致的慢性高血糖综合征。全球糖尿病患病率呈逐年增高趋势，到2030年预计全球患病人数或可达5.78亿[1]，且其中2型糖尿病(T2DM)患者达85%～95%。糖尿病主要危害来源于其慢性并发症，可显著增加患者死亡率[2]。FIORETTO等[3]发现，T2DM患者在血糖、血脂等已知危险因素控制良好情况下，其并发症发生率仍远高于非T2DM患者，表明T2DM患者并发症发生过程或存在其他影响因素。阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)特征性的夜间间歇性低氧及睡眠片段化可影响糖代谢及胰岛素抵抗、促进机体氧化应激反应，加速T2DM微血管病变的发展进程。本文重点就OSAHS与周围神经病变(DPN)相关研究进展进行综述。

1 OSAHS

OSAHS是睡眠状态下因上呼吸道部分或完全阻塞而反复出现呼吸气流减少(低通气)或中断(呼吸暂停)，引起慢性间歇性低氧血症伴高碳酸血症及睡眠结构紊乱，进而使机体发生一系列病理生理改变的临床综合征。主要临床表现为夜间打鼾伴呼吸暂停和呼吸表浅、晨起头痛、日间嗜睡、疲乏、认知障碍等[4]。OSAHS是高血压的独立危险因素,并与冠状动脉粥样硬化性心脏病、T2DM、代谢综合征等疾病密切相关。

目前，OSAHS诊断“金标准”仍为实验室标准多导睡眠监测(PSG)。在部分特殊情况，如患者有中、重度的OSAHS风险且无并发症时,也可采用家庭睡眠呼吸暂停监测进行OSAHS的诊断和评估[5]。统计表明，全球年龄在30～69岁的成年人中约有9.36亿患有OSAHS，其中我国患病人数最多，达1.76亿，患病率为23.6%[6]。

2 DPN

DPN是除其他原因外，糖尿病患者出现的周围神经功能障碍相关的症状和(或)体征。一般表现为对称性多发性感觉神经病变，由下肢远端逐渐向上发展，出现典型的“袜套样”和“手套样”感觉[7]。确诊糖尿病5、10、20年发病率分别约为 30%、60%、90%[8]，其中50%的患者可出现痛性DPN，表现为灼痛、电击样痛和锐痛，其次为酸痛、瘙痒、冷痛和诱发性疼痛。

国内外共识及指南对于糖尿病神经病变分型有部分调整，2010年欧洲糖尿病学会发表的《糖尿病神经病变定义、诊断、评估和治疗进展》将DPN分为典型和非典型两类，典型DPN即远端对称性多发性神经病变(DSPN)。2017年美国糖尿病学会发布的《美国糖尿病学会糖尿病神经病变立场声明》则将糖尿病神经病变分为弥漫性神经病变、单神经病变、神经根或神经丛病变3个大类，其中弥漫性神经病变又分为DSPN和自主神经病变，DSPN亦称为DPN。我国最近发布的《糖尿病神经病变专家共识(2021年版)》沿袭2017年美国糖尿病学会(ADA)立场声明的分类方式，DPN仍与DSPN等同，为糖尿病神经病变最为常见类型，约占糖尿病神经病变的75%[9]。糖尿病神经病变包括小纤维、大纤维和混合纤维神经病变，其中以混合纤维神经病变最为常见，又以小纤维病变发生最早，是DPN早期诊断突破口。

DPN的诊断由临床医生综合考虑神经病变症状、体征和神经生理学检查结果做出。目前，我国中华医学会糖尿病学分会制定的DPN诊断标准包括：(1)明确糖尿病病史；在确诊糖尿病时或确诊之后出现的神经病变。(2)出现神经病变的临床症状(疼痛、麻木、感觉异常等)，5项检查(踝反射、振动觉、压力觉、温度觉、针刺痛觉)任意1项异常；若无临床症状，则5项检查任意2项异常。(3)除其他原因(药物、颈腰椎疾病等)所致的神经病变外。(4)以上检查仍不能确诊时行神经电生理检查进行鉴别诊断[7]。此诊断标准主要针对大纤维病变，DPN早期诊断可采用感觉定量检测或冷觉检测，但其结果主要依赖于患者的主观感受，可能受仪器、刺激特性等其他因素影响。皮肤活检PGP 9.5 免疫组织化学染色表皮神经纤维密度特异性较高，但属于有创检查，患者接受度较低。此外，还有角膜共聚焦显微镜、足底热量图、新型简易设备DPN-Check等检测方式，临床医生可根据实际情况选择合适检测，从而早期诊断DPN。

3 OSAHS与DPN研究进展

3.1OSAHS影响DPN 2006年DZIEWAS 等[10]进行的一项病例对照研究首先提出OSAHS是周围感觉神经轴突功能障碍的独立危险因素，通过CPAP治疗OSAHS可以改善受损神经功能。2012年TAHRANI等[11]进一步假设OSAHS与DPN存在相关性，由此开展了一项横断面研究，以家用便携式多通道呼吸设备及密歇根神经病变筛查表对英国234例T2DM患者进行OSAHS及DPN筛查，其中 OSAHS患病率为 65%，合并OSAHS的T2DM患者DPN患病率较未合并OSAHS患者升高了33%,达60%，校正人口统计学及代谢水平等混杂因素后，OSAHS仍与 DPN 独立相关，且DPN 患病率随着低氧血症的恶化而增加。

各国研究者相继也进行了类似横断面研究，糖尿病患者中OSAHS患病率为39.2%～60.0%，合并OSAHS的糖尿病患者DPN患病率较未合并OSAHS患者有所升高[12-13]。XUE等[14]对OSAHS患者夜间低氧血症参数与DPN相关性进行了更深入分析，调整生活方式、血糖控制等混杂因素后，睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI)与DPN具有独立相关性(OR=1.19，P=0.008)，且较其他参数而言，在描述OSAHS与DPN的关联方面更敏感。同年ADDERLEY等[15]进行了本领域第一项大型队列研究，首次在基于人群的纵向研究中揭示了T2DM合并OSAHS患者与DPN之间的关系。该研究从英国国家初级保健数据库调取T2DM患者资料，按年龄、性别、体重指数(BMI)和糖尿病病程进行1∶4配对，暴露组为3 667例糖尿病诊断后发展为OSAHS患者，对照组为10 450例未合并OSAHS患者，提示暴露组DPN发病率增加，调整后风险比为1.32(1.14,1.51)，心血管疾病、心房颤动、DFD、CKD和全因死亡率亦有所增加。对于合并OSAHS的糖尿病患者应早期采取措施检测阻塞性睡眠呼吸暂停并预防微血管并发症及心血管疾病。

但日本KASHINE等[16]研究提示，AHI与DPN无相关性。2016年ZHANG等[17]在我国进行的多中心横断面研究亦未观察到AHI与DPN的相关性。或与研究未采用PSG进行OSAHS诊断，且各医院定义DPN的方法和诊断标准不同有关。此外，ZHANG等[17]研究发现我国住院的T2DM患者中OSAHS患病率很高(60%)，但现有的OSAHS诊断率较低(1.5%)。我国临床医生应重视患者管理中的OSAHS常规筛查和治疗。

3.2DPN影响OSAHS BAHNASY等[13]对非肥胖T2DM患者进行的小型横断面研究中，DPN患者较未合并DPN患者的OSAHS患病率显著增加，且PSG 结果异常程度与感觉、运动和自主神经表现严重程度呈正相关。日本一项荟萃分析也指出，OSAHS在伴有神经病变的T2DM患者中更为常见，DPN患者较未合并DPN患者的OSAHS患病率提高大约 2 倍[18]。DPN作为糖尿病特异性并发症，或是OSAHS存在的另一种解释。早期研究主要认为，与糖尿病自主神经病变对睡眠呼吸紊乱的影响，合并自主神经病变患者的呼吸暂停低通气更频繁且持续时间更长，或与呼吸中枢控制失调、中枢对高碳酸血症刺激反应异常、喉部扩张肌破坏导致上呼吸道塌陷、心率变异性降低有关[19-20]。现亦有研究表明周围神经功能障碍可损伤咽部感觉神经，导致保护性反射减退，增加上呼吸道扩张肌活动，最终导致咽部塌陷、阻塞性睡眠呼吸暂停发生。痛性DPN亦可能为睡眠障碍相关因素，痛性DPN患者睡眠充足比例显著降低[13]。

3.3相关机制进展 DPN与OSAHS之间共同作用机制尚不十分明确。已有研究表明睡眠呼吸障碍与葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗独立相关[21]。OSAHS可通过低氧血症直接影响、交感神经系统激活、氧化应激增加、下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能失调、脂肪细胞因子改变、炎性反应及细胞因子激活、睡眠结构紊乱等因素引起胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能失调[22]。低氧还可影响机体肾上腺素水平，导致肝脏糖异生增加、骨骼肌对葡萄糖的再摄取减少，从而导致血糖水平升高。即OSAHS可通过加重高血糖状态直接影响DPN进程。

此外，氧化应激及炎症因子在二者共病机制方面亦有一定证据。氧化应激即活性氧(ROS)过度产生或消除减少，导致体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态。氧化应激作为DPN发病的公认机制，其水平与DPN发生呈正相关。一方面，高糖状态下线粒体ROS生成增多，激活多聚ADP核糖聚合酶(PARP)，进一步抑制三磷酸甘油醛脱氢酶(GADPH)活性，激活PKC、多元醇、己糖胺及晚期糖基化终末产物(AGEs)4条经典途径，从而导致包括糖尿病神经病变在内的各项并发症的发生[23]；另一方面，线粒体内过量的ROS可损伤核酸、破坏蛋白质及细胞膜脂质结构、引起蛋白酶的释放、抗氧化物质及抗蛋白酶的失活，从而减少轴突能量供应，损害神经功能。OSAHS间断性缺氧可导致颈动脉体脉络球细胞产生ROS增加，激活NADPH氧化酶2(NOX2)，进一步生成细胞溶解性ROS并直接抑制线粒体复合酶Ⅰ，增强NADPH及黄嘌呤氧化酶活性，降低抗氧化物水平，诱导氧化应激形成[24]。氧化应激引发恶性循环，促进炎症和交感神经激活，进一步增强氧化应激。此外，OSAHS缺氧状态亦可提高PKC活性[25]，诱导PARP激活[26]，进一步加重DPN。TAHRANI等[11]研究提示合并OSAHS的DPN患者较未合并OSAHS的DPN患者过氧化脂质水平较高，OSAHS可进一步推动DPN患者氧化应激反应。

糖尿病患者的炎症因子循环水平较高，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)等，伴有DPN的糖尿病患者水平升高更为明显[27-29]，慢性炎性反应对DPN的发生发展亦至关重要。高血糖状态、脂质代谢异常、胰岛素信号传导障碍和胰岛素抵抗可诱发系统性炎性反应，并激活下游如氧化还原敏感的转录因子如核因子-κB(NF-κB)等各种激酶，触发细胞因子和趋化因子产生级联反应，包括IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α等，影响神经传导速度、神经血供，引发神经细胞损伤[30]。同时，慢性炎症也可减少一氧化氮(NO)的产生，并增加血管紧张素Ⅱ、游离脂肪酸和AGEs的产生，进一步促进神经病变的发生和发展。研究发现TNF-α、IL-6和CRP参与生理睡眠调节,于OSAHS患者体内水平有所升高[31-32]，可进一步导致内皮功能障碍、内皮损伤。持续气道正压通气治疗可以降低IL-6、CRP及TNF-α的水平，减少炎症及血管并发症[33-34]。

也有研究者指出，内皮素-1、血管内皮生长因子、维生素缺乏、部分神经递质(谷氨酸、去甲肾上腺素、γ-氨基丁酸)可能为OSAHS与DPN共同分子机制[35]，但此观点仍建立在上述因子可影响神经功能，于OSAHS与DPN患者体内水平均有上升或降低的间接推导基础上,尚待进一步建立相应动物模型完成实验研究证明。

4 小 结

OSAHS作为一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病，与DPN联系密切，二者可能存在流行病学重叠和双向的关系，临床医生早期进行DPN人群中OSAHS的筛查，对共病患者及时行CPAP治疗干预，对于DPN的预防及管理或有获益。但目前相关研究仍多停留在横断面调查，且主要集中在OSAHS对于DPN单向影响方面，仍待通过多中心、大样本、前瞻性的队列研究进一步明确二者相互关系。此外，虽已有研究者对其共同发病机制作出了研究解读，但是该方面的研究尚处于起步阶段，目前仍考虑氧化应激与炎性反应为主要机制，需继续深入探讨，并进一步完善相关实验研究，为延缓DPN的发生和发展提供新的思路。