以“甘润濡养”法论治食管癌之探析

李晶，孔令洋

1.河北医科大学第四医院，河北 石家庄 050011；2.河北医科大学中西医结合学院 河北 石家庄 050011

噎膈是以吞咽困难为主要症状的一类疾病，食管癌与其症状表现相似，故归属于中医噎膈的范畴。通过梳理历代医家对噎膈的相关论述，结合临床上大量食管癌患者“下咽艰涩、大便干结、形体消瘦、脉细”等“津血亏虚，胃阴亏耗”的临床表现，笔者提出食管癌的核心病机为“血液衰耗，胃脘干槁”，进而确立“甘润濡养”为食管癌的治疗大法。下面将结合历代医家对噎膈的论述来阐释以“甘润濡养”法论治食管癌的确立过程，并进一步探讨所开展的相关科学研究。

1 理论阐述

有关噎膈最早的论述见于《黄帝内经》，其中《灵枢·四时气》记载：“饮食不下，膈塞不通，邪在胃脘”，明确了噎膈的主要症状为“饮食不下”，病位在“胃脘”。《素问·阴阳别论》又载有“三阳结，谓之膈”一语，提示噎膈的病机为“三阳结”。唐代王冰对此注解道：“三阳结谓小肠膀胱热结也。小肠结热则血燥，膀胱热则津液涸，故膈塞不便泻”，由此可见，王冰认为“三阳”为“太阳”，即手太阳小肠和足太阳膀胱，“结”为“热结”，“膀胱者，州都之官，津液藏焉”，“小肠主液”，小肠和膀胱与人体的津液代谢密切相关，此两腑“热盛”，煎熬津液，津液枯涸则脏腑失养，六腑以通为用，失于濡养则“干结”不通，上不通则食不下，下不通则二便闭。可见，王冰认为噎膈的病机为“热盛津亏而干结”。

1.1 张子和“润养”之法

金元张子和在《儒门事亲》中进一步注解道：“三阳者，谓大肠、小肠、膀胱也。结，谓结热也。小肠热结则血脉燥，大肠热结则后不圊，膀胱热结则津液涸。三阳既结则前后闭塞，下既不通，必反上行，此所以噎食不下，纵下而复出也”，可见，张子和与王冰虽然对“三阳”的理解有所不同，但都认为“热盛津亏而干结”为噎膈的病机。

张子和基于其论述的噎膈病机，提出了“润养津液”的治法，他主张根据病情的轻重而选用药量，且药量要逐渐递增，他在《儒门事亲》中这样论述：“用药之时，更详轻重。假如闭久，慎勿陡攻，纵得攻开，必虑后患，宜先润养，小着汤丸，累累加之，关扃自透”，可见，张子和虽为攻邪派的代表，而非徒用攻法，治疗噎膈，讲求润养开通，其深谙寓通于补之义，于此可见一斑。至此，以“甘润濡养”法治疗噎膈已初见端倪，张子和的以上认识被朱丹溪等后世医家所引用并赞同，使得“甘润濡养”的治法得到了认可和发展。

1.2 朱丹溪“润养津血”之法

宋代《太平惠民合剂局方》(简称《局方》）只列各方主治证候，不加辨证，滥用成方，且方中多为温燥之药，若方不对证，使用错误，便会贻害无穷。《局方》中载有五膈丸、膈气散、五膈宽中散等噎膈治方，其中如此记载：“五膈丸，治因愁忧思虑，饮食不节，动气伤神，致阴阳不和，脏腑生病，结于胸膈，遂成忧膈、气膈、食膈、饮膈、劳膈之病”，“膈气散，治五种膈气，三焦痞寒，胸膈满闷，背膂引疼，心腹膨胀，胁肋刺痛，食饮不下，噎塞不通，呕吐痰逆，口苦吞酸，羸瘦少力，短气烦闷”，“五膈宽中散，治因忧恚、寒热，动气伤神，致阴阳不和，腑脏生病，结于胸膈之间，遂成五膈之病”，可见其对噎膈的治疗，不辨病机，不分虚实寒热而一方通治，且上述诸方中多为附子、肉桂、干姜、细辛、蜀椒等辛热燥烈之品，若其治法与噎膈病机背道而驰，便会加剧病情，甚至加速患者的死亡。

宋代《局方》治疗噎膈的不当之举，遭到了朱丹溪的强烈反对，他特著《局方发挥》批判《局方》对于噎膈及其他疾病“一方通治，用药燥焊”的弊端。朱丹溪认为温燥药物不当应用会促进噎膈的发生，他在书中提及，外冒风雨、饮食失宜、七情内伤等因素可引起机体阳气内盛，热盛伤津，中焦失于濡润，则可发为痞满、嗳气、吞酸等证，如若误用温燥之药，偏助阳气，更伤津液，日积月累，最终将会导致噎膈的发生。朱丹溪在《局方发挥》中如此论证：“夫气之初病也，其端甚微，或因些少饮食不谨，或外冒风雨，或内感七情，或食味过厚，偏助阳气，积成膈热……火炎上，以致津液不行，清浊相干。气为之病，或痞或痛，不思食，或噫腐气，或吞酸，或嘈杂，或膨满。不求原本，便认为寒，遽以辛香燥热之剂投之，数帖时暂得快，以为神方……良工未遇，缪药又行，痰挟瘀血，遂成窠囊，此为痞、为痛、为呕吐、噎膈、反胃之次第也”，可见，朱丹溪认为机体“津液耗伤”是促进噎膈发病的病理基础，辛香燥热之药的不当使用不仅会促进噎膈的发生，更会加重病情。

通过总结临床实践经验以及吸取《局方》治疗噎膈不当之举的教训，朱丹溪对噎膈的认识更加深入，他认为“肠胃津润，传化合宜，何噎之有？”，明确提出“噎病生于血干”，认为“血液俱耗，胃脘干槁”为噎膈的关键病机，并进一步解释道：“胃脘亦槁，在上近咽之下，水饮可行，食物难入，间或可入，入亦不多，曰噎。其槁在下，与胃为近，食虽可进，难尽入胃，良久复出，曰膈”。针对于此，他提出了“润养津血，降火散结”的治法，用药选用“牛羊乳、韭汁、竹沥、童便、蜜、姜汁、甘蔗汁”，通过辨证，“气虚以四君子为君，血虚以四物为君”。津血同源，津液属于血液的重要组成部分，朱丹溪虽言噎病生于“血干”，但将“胃脘干槁”作为噎膈病机的落脚点，虽以“润养津血”为噎膈的治法，但从其用药来看，仍是以“滋养津液”为要，而后辨证加减。

朱丹溪上述对于噎嗝的认识被赵献可等明清医家纷纷引用，促进了后世医家对噎膈认识的不断深入，进而丰富了噎膈的因机治法。

1.3 赵献可“滋养肾阴”之法

明代医家赵献可在朱丹溪噎膈论述的基础上进一步提出自己的见解，他在《医贯》中写道：“丹溪之论甚妙……惜其见尤未真，以润血为主，而不直探乎肾中先天之原……然而三阳何以致结热，皆肾之病也……肾水既干，阳火偏盛，煎熬津液，三阳热结则前后闭塞。下既不通，必反于上，直犯清道，上冲吸门喉咽，所以噎食不下也”，可见，赵献可认为噎膈起于肾阴亏虚，真阴不足，阴虚火旺，煎熬津液，胃肠失润则干结涩滞，故噎食不下。同时他提出“此证多是男子年高五十以外得之……但老人天真已绝，只有孤阳”，因此治之“只以养阴为主”，并且提出“上病疗下，直须六味地黄料大剂煎饮”，并且他强调“香燥之品，适以助火，《局方发挥》已有明训”，因此治疗噎膈应慎用温燥之品，以免助火伤津，加重病情。

从赵献可提出的噎膈病机以及治方来看，“养阴”主要是“滋养肾阴”，方用六味地黄丸，此方中既有滋养肾阴的熟地，也有滋阴养胃的山药，熟地滋肾阴以降虚火，防止津液的进一步耗伤，山药滋养津液以濡润胃肠，二药标本兼治，直中病源。赵献可虽然明确指出“肾阴亏虚”为噎膈的起因，但是从其论述来看，我们不难发现，他认为“肾阴亏虚，阴虚火旺”所致的“津液亏损”才是导致噎膈病发的最终因素，因此治疗噎膈的关键仍应以“滋养津液”为主。

清代医家罗美、徐大椿分别在他们各自的著作《古今名医汇粹》《医贯砭》中引用赵献可对于噎膈的论述，可见其理论得到后世医家的认同。

1.4 高鼓峰、杨云峰“滋养胃阴”之法

清代名医高鼓峰在继承前人思想的同时，对噎膈也有独到的见解，杨云峰继承其思想，将其收集整理在《医宗己任编》中。书中对“胃阴”进行了直观而详细地描述：“肠胃之为物，最喜润泽，试以羊豕之肚观之，必是滑腻稠粘，如液如脂，如膏如泽，在人胃亦如是，所谓阴也”，其中又载有“膈之为病，一阳明尽之矣……膈症之人，其肠胃必枯槁干燥，绝无滑腻稠粘等象，是胃阴亡也。阴亡，地气绝也，地气绝则天气从何处生乎？故多死”之语，可见，高鼓峰和杨云峰二人突出了噎膈的病位在于“阳明胃腑”，一致认为“胃阴亡”为噎膈的关键病机，并强调“急救胃阴，亦或有得生者”，因此治疗噎膈应着重“滋养胃阴”。同时他们强调“治膈症者，或以为胃虚而用温补，或以为开郁而用香燥等剂，必至死而后已。温补香燥，俱以助火，药与症反，不死何待”。其言辞激烈至此，实为训诫医家论治噎膈应慎用燥烈之品。

高鼓峰、杨云峰二人注重“滋养胃阴”的理论认识得到了陈修园、梁廉夫等后世医家的认同。陈修园在《时方妙用》里对二人称赞道：“时贤高鼓峰、杨乘六宗其法，而变通之，专取阳明……总使一派甘润之药，以养胃阴。胃阴上济，则贲门宽展，而饮食进。胃阴下达，则幽门、阑门滋润，而二便通”，其盛赞至此，可见滋养胃阴在噎膈治疗中的关键作用。

1.5 程国彭、周学霆“润燥”之法

清代医家程国彭在《医学心悟》中对噎膈这样描述：“噎膈，燥症也，宜润”，同时他在书中强调“凡噎膈症，不出胃脘干槁四字”。对于噎膈的治疗，他认为“夫胃既槁矣，而复以燥药投之，不愈益其燥乎？是以大、小半夏汤，在噎膈门为禁剂。予尝用启膈散开关”。由上可见，程国彭对噎膈论述极为精炼，寥寥数语，却道出了噎膈“胃脘干槁”的关键病机和“润燥”的重要治法，并且首推噎膈治方“启膈散”，此方被后世医家纷纷采用，疗效显著。

清代医家周学霆发现“噎膈多得之老人”，他在《三指禅》中这样描述：“人生百年，一大春秋耳。年当杖乡杖国，正值秋月之天，由是阳明之庚金，其气化为燥，由下冲上……冲于贲门谓之膈，即食即吐；冲于吸门谓之噎，食难下咽。燥之所冲，门遂为之枯槁”，他将人的一生看作春夏秋冬四季的更迭，六七十岁的时候正处于人生的秋季，此时机体为阳明庚金主司，其气为燥，机体易处于“津液不足”的状态，脏腑失润则易枯槁，吸门和贲门枯槁不通则可病发噎膈。针对噎膈的治疗他提出：“然则，此症无可治乎？曰：非也。年未登五十，燥非其时，或为醇酒所伤，或为煎熬所中，以润燥为主，牛羊乳、童便、芦根、韭菜汁、陈酒、茅根之类”，同时他尊崇“丹溪禁辛燥”的噎膈治疗禁忌。

程国彭、周学霆二人对以“润燥”法治疗噎膈的重视，是对前人思想理论和自身临床经验的总结，可见润养津液在噎膈治疗中发挥着极为关键的作用。

2 基础与临床研究

以上各位医家所提出的噎膈病机依次为热盛津亏、津血亏虚、肾阴亏虚、胃阴亏虚和燥盛津亏，虽其描述不尽相同，但贯穿其中的是“津液亏损”的病理结局，纵观他们的噎膈治法，大都强调以甘润濡养之品滋养津液，可见“甘润濡养”是针对噎膈不可或缺的治疗大法。结合临床大量食管癌患者“下咽艰涩、大便干结、形体消瘦、脉细”等临床表现，我们提出食管癌的核心病机为“血液衰耗，胃脘干槁”，进而确立“甘润濡养”为食管癌的治疗大法。

确定食管癌的核心病机及治疗大法之后，我课题组围绕以“甘润濡养”法防治食管癌进行了一系列基础和临床研究，获得多个国家自然基金和省级基金资助，从细胞水平、动物实验和临床实践等多方面开展研究论证，为其科学性、有效性提供客观依据。

2.1 改善干槁环境抑制食管癌的发生

我们利用4-硝基喹啉-1氧化物(4-nitroquinoline N-oxide，4NQO）诱导C57小鼠原位食管癌模型，随机分为空白对照组、4NQO诱癌组、4NQO加热酒组、中药干预组(左归饮）。4NQO诱癌组小鼠自由饮用4NQO溶液，16周后更换饮用纯净水；4NQO加热酒组，在自由饮用4NQO溶液的基础上灌胃燥热之品热酒，模拟干槁环境，16周后更换饮用纯净水；中药干预组在4NQO加热酒组的基础上，饮用中药左归饮。在24、28、32周分别取小鼠食管组织观察病理改变，并记录每组小鼠肛温、尿液、皮毛等情况。实验结果显示：24、28、32周，对照组小鼠食管组织为正常鳞状上皮，其余三组小鼠食管组织出现轻度异型增生、重度异型增生、原位癌、浸润性癌的病理改变，其中28周发现了原位癌，32周发现了浸润性癌。统计三组小鼠食管癌发生率和病理改变程度为：4NQO加热酒组＞4NQO诱癌组＞左归饮组；左归饮组肛温较4NQO诱癌组、4NQO加热酒组低，尿液量较两组小鼠大，皮毛较两组润泽，与正常对照组无差别。研究结果表明：干槁环境能够促进小鼠食管癌的发生，以甘润濡养立法的左归饮可以改善干槁环境，抑制食管癌的发生。

2.2 抑制小鼠食管癌肺转移

尾静脉注射食管癌细胞KYSE150建立裸鼠肺转移模型，右肩胛皮下接种前胃癌细胞MFC建立615小鼠前胃癌移植瘤模型，各随机分成生理盐水组、卡培他滨组和启膈方组。接种后第三日开始对各组灌胃生理盐水溶液、卡培他滨、启膈方。裸鼠接种后每20～25日应用动物活体成像系统观察体内转移瘤情况。裸鼠接种16周后，615小鼠接种16天后，处死取肺组织，观察各组肺转移结节数目、肺结节HE病理染色切片，Western blot检测肺结节E-cadherin、角蛋白8、Cx43、snail、WNT2蛋白表达。实验结果显示：第12周，通过动物活体成像系统检测到裸鼠肺部有生物学发光，提示出现肺转移，启膈方组和卡培他滨组光子强度低于生理盐水组；计数各组裸鼠肺转移结节，启膈方组和卡培他滨组肺结节数均少于生理盐水组；观察肺结节HE病理染色切片，显示为低分化鳞状细胞癌，细胞异型性明显，形态多样，胞核较大，染色较深呈粗颗粒状；Western blot显示启膈方组及卡培他滨组与生理盐水组相比E-cadherin、角蛋白8及Cx43表达上升，snail及WNT2蛋白表达下降。研究结果表明：以甘润濡养立法的启膈方能够通过增强食管癌组织中连接蛋白E-cadherin、角蛋白8以及Cx43的表达增强食管癌细胞连接的稳定性，使食管癌细胞不易从原发灶脱离，同时能够通过降低snail及WNT2蛋白的表达抑制食管癌细胞上皮间质化，最终抑制小鼠肿瘤肺转移[1]。

2.3 抑制食管癌细胞迁移

以甘润濡养立法的启膈方可以通过增强细胞间隙连接蛋白Cx26、Cx32和Cx43的表达增强食管癌细胞间的同质粘附和连接，使食管癌细胞不易从原发灶脱离[2-4]。启膈方可以通过增强细胞间隙连接蛋白表达抑制食管癌细胞的微丝骨架重组，从而抑制食管癌细胞上皮间质化，抑制食管癌细胞运动和迁移能力[3]。启膈方能够调控Gas6/Axl信号通路，抑制Gas6/Axl的结合，减少NF-κB进入细胞核，降低下游蛋白的表达，抑制食管癌细胞上皮间质化形成，从而抑制食管癌细胞迁移[5-6]。以甘润濡养立法的四物饮能够改变食管癌细胞中丙氨酸、天门冬氨酸和谷氨酸代谢通路，抑制延胡索酸生成，从而抑制食管癌细胞微丝骨架重排，抑制食管癌细胞上皮间质化的发生，最终抑制食管癌细胞的迁移[7]。

2.4 延长食管癌术后患者的无病生存时间

Ⅰ-Ⅲ期食管癌根治术患者332例，随机分为对照组204例与中药组128例。对照组：Ⅰ期患者根治术后、Ⅱ-Ⅲ期患者辅助化疗后不施加中药干预，只定期随访；中药组：Ⅰ期患者根治术后3周、Ⅱ-Ⅲ期患者辅助化疗后3周开始服用启膈方，并随证加减，累计服用1年或至疾病复发转移。研究结果显示：中药组与对照组平均无病生存期(disease-free surrival，DFS）分别为(22.1 ±1.4）个月、(14.2±1.0）个月，中药组DFS较对照组明显延长；中药组与对照组1年疾病复发转移率分别为9.4%、19.6%，2年疾病复发转移率分别为29.7%、37.3%。研究结果表明：以甘润濡养立法的启膈方可延长Ⅰ-Ⅲ期食管鳞状细胞癌根治术后患者的无病生存时间，降低疾病复发转移率、提高无病生存率，改善食管癌患者不适症状、提高生存质量[8]。

3 小结

综上所述，纵观历代医家的对噎膈的认识，结合多年临证经验，提出食管癌的治疗大法，经过大量的实验研究证实了其合理性、有效性。强调核心病机“血液衰耗，胃脘干槁”是食管癌发生发展的关键，以甘润濡养法改善患者“干槁”的肿瘤环境，能够抑制食管癌的发生、发展及转移，为中医药防治食管癌提供了客观依据[9]。近期我课题组将进一步探讨“胃脘干槁”的科学内涵，运用滋养肾阴和滋阴润燥等甘润濡养系列方剂，在改善干槁环境抑制食管癌的发生发展方面，展开深入研究。