慢阻肺、肺心病、肺性脑病、ARDS 及冠心病、新冠 肺炎防治之优化的几个问题述评——兼论氨茶碱在挤压综合征的应用

张海鹏，王志湖，陈宗羡，季建中， 李玮，李迎花，李树华，杨子军

(1.涿鹿县医院神经外科ICU，河北 张家口 075600；2.涿鹿县医院放射医学与应用物理研究所，河北 张家口 075600；3.天津市北辰医院神经内科，天津 300400；4.北京大学首钢医院神经内科，北京 100144；5.解放军总医院第三医学中心 心外科，北京 100039)

0 引言

2018 年发布的我国慢性阻塞性肺病流行病学调查结果显示，慢阻肺的患病率占40 岁以上人群的13.7%[1]；另有研究显示[2]，我国慢阻肺总患病率约8.6 %，绝对人数约1 亿。在我国，慢阻肺是导致慢性呼吸衰竭和慢性肺源性心脏病最常见的病因，约占全部病例的80%[1]。而预计到2030 年，慢阻肺将居全球死亡原因的第三位[2]。因此，优化慢阻肺的致死并发症的预防和治疗具有迫切性。

1 关于慢阻肺治疗的优化与肺心病、肺性肾脏病、肺性脑病预防的优化。

对慢阻肺患者舒张支气管平滑肌之治疗，国内、外均推荐长效β2受体激活剂福莫特罗类与M受体拮抗剂噻托溴铵类之联用[2,3]，此二药有互补性的协同加强作用[2]；而我们建议在此二药的基础上加用氨茶碱，此不仅可减少前二药的剂量，而且因氨茶碱的强心作用(磷酸二酯酶抑制剂)与增加心脏冠脉的血流量而对肺心病有很好的预防及辅助治疗作用[4]；同时因氨茶碱增加肾脏的血流量[5]而可预防慢阻肺之低氧血症导致的肾前性肾衰[6]。氨茶碱尚可以增加骨骼肌(包括呼吸肌)的力量[4]。

我们推荐的氨茶碱剂量(60kg 成人)为每次口服0.2~0.3g，早晨、午休后各一次(晚上服用会影响睡眠)；对无明显酸中毒的慢阻肺患者以抗坏血酸(维生素C，每次0.4~0.6g)与氨茶碱联用(非伍用)，以防代谢性碱中毒。需注意的是，代谢性酸中毒、呼吸性酸中毒(或碱中毒)在慢阻肺患者常见，应监测二氧化碳结合力、血氧饱和度(必要时血气分析)，及时纠正。

我们的67 例临床实践已初步证实氨茶碱预防肺心病的有效性；尚未见其它文献(包括文献[3,39])提出这一点。

上述3 种平喘药物均可能导致便秘，可给予氯化钾片(福莫特罗可致低钾)、腊肠果(便秘果)及“麻仁滋脾丸”等中草药，必要时应用乳果糖。

2 关于ARDS

氨茶碱尚可用于ARDS(急性呼吸窘迫综合征)的辅助治疗。而ARDS 可启动急性多器官功能不全，包括并发急性肺心病[7]。

需注意的是，静脉输注氨茶碱必须限速，否则可导致血压急降、心脏骤停，而口服或胃管给药则安全。

洛贝林反射性兴奋呼吸中枢，不易导致呼吸性碱中毒(可拉明则可致之)，对ARDS 有较好的疗效(且有助于控制继发于ARDS 的心动过速)，推荐每2~4h 给药1 次。这是我们救治创伤性颅内血肿并发ARDS 的部分体会。

3 关于冠心病、高血压及植物人

氨茶碱(+维生素C)尚可用于冠心病、持续性植物状态、阿尔茨海默病(AD)及周围神经病的辅助治疗[8]。此外，以水飞蓟素降血脂比他汀类安全。长效β2受体激活剂或(和)氨茶碱(+维生素C)及可加低流量吸氧用于植物人复苏比高压氧更为安全(包括不会导致氧中毒)、更可持续、方便而费用低廉[31]。

维生素B6保护内皮细胞，抑制血小板凝集与血液凝固，促进内皮细胞生成环前列腺素[34]，因此，我们认为其适用于冠心病、糖尿病、血栓性微血管病[37]及高血压的治疗；已知巨噬细胞相关炎性反应参与了动脉硬化(尤其红斑狼疮早发性动脉硬化)的病理机制，因此，冠心病、高血压患者应考虑口服小剂量的甘草素[5]或华蟾素[19]抗炎。

氨茶碱尚可能延缓高血压性心、肾( 及脑)损害。

原发性高血压是心身疾病(涉及一些基因表达的异常[5])，应重视镇静安神类药物的应用，如小剂量安定类药物、安神类中药。

长期精神紧张促进胰高血糖素分泌增多，后者也可能是糖尿病的发病因素之一。

4 关于挤压综合征治疗的优化

在骨筋膜室综合征-(骨骼肌)挤压综合征(非胸廓挤压征)的治疗中，早期碱化尿液十分重要，以往应用碳酸氢钠碱化尿液，但我们认为，同时增加肾脏血流量的碱性药物之氨茶碱，理论上比碳酸氢钠对挤压综合征的效果更好。

5 关于肺心病“并发”的脚气性心脏病[9]

在对肺心病-右心衰的强心、扩血管尤其利尿治疗后，如右心衰反而加重，则必须考虑利尿剂导致的维生素B1排泄增多导致的致死性脚气性心脏病(BHD)[9]，肺心病患者由于长期处于慢性消耗状态等原因，营养不良发生率较高[32]——则是脚气病的基础因素。BHD 与肺心病性心衰均始于右心功能衰竭，但单纯肺心病性心衰在利尿等治疗后迅速好转，此可资鉴别。当然，利尿也可导致低钾性心律失常等。

BHD 在国内外普遍被忽视[9]，是罕“见”病，却并非“罕视病”：嗜酒、甲亢、糖尿病、肿瘤、利尿剂的使用(如肝硬化、各种心衰)、血液透析等均可导致BHD(Wernicke 脑病等)[9]。因此，肺心病利尿同时应常规补充维生素B1。

6 肺性脑病与甲减性脑病

各种原因所致的低氧血症(缺氧)或(和)高碳酸血症(呼吸性酸中毒)均可导致肺性脑病，其中额、颞叶因可能耗氧量更高而受累更加显著，此易被误诊为原发性额颞叶变性/痴呆。静息态功能磁共振可辅助诊断肺性脑病[11]，但其费用高，故不推荐[11]。仅凭心电监护仪的无创性血氧饱和度检测结合症状即可初步诊断早期的肺性脑病(尽管碱中毒可影响血氧饱和度)。肺性脑病累及延髓(包括其网状核)可致死[4,10]，是慢阻肺的重要死因。

肌萎缩侧索硬化(ALS)等运动神经元病累及上颈髓段的下运动神经元(上颈丛)发出的膈神经(支配膈肌)时，其病程加速进展[4,10]。

低T3(甲状腺素3)综合征是甲状腺功能减退的一个类型，已见于肝硬化、尿毒症[5]；近年发现其发生于新冠肺炎之重症患者[12]，我们认为低氧血症可能是低T3综合征的重要原因：甲状腺-下丘脑-垂体细胞缺氧后三羧酸循环障碍而能量产生少可导致激素合成减少。由此推测，甲减也可能参与肺性脑病及慢阻肺的病程。对甲减，应在缺氧纠正后给予左甲状腺素钠，否则可加重机体的氧需求；而首先补充硒元素以增加甲状腺素5’脱碘酶活性即促进甲状腺素转化为T3则更为安全。

7 脊髓亚急性联合变性的防治

早在2009 年，笔者从10 所名院组成的北京市神经内科病理讨论会的漏诊中，发现并率先提出缺氧导致的脊髓亚急性联合变性(SCD)[13]，且为未累及侧索型[14]。缺氧刺激肾脏低氧诱导因子，后者促进红细胞生成素分泌，导致造血增加而与神经系统竞争维生素B12(VitB12)是该型SCD 的主要因素[4,13,14]，因此慢阻肺应警惕SCD。其防治需补充VB12；须注意的是，单纯补充叶酸会加重SCD[13]。

2020 年，我们从文献漏诊中发现了很可能国际首例血液透析导致的脊髓SCD[15]。中国的SCD，BHD，脚气性脑病包括脑桥中央髓鞘溶解症、脑桥外“髓鞘溶解”症[33]、甲亢并发症[34,35]、血小板减少症(包括Evans 综合征、血栓性血小板减少性紫癜[16])、肺/脑脂肪栓塞、脑桥双侧型梗塞、噬血细胞综合征、低T3综合征[30]、甲状腺素受体减少综合征[38]及ALS 等诸多疑难病研究处于(或接近)国际领先水平(包括推翻国际最顶尖的哈佛大学麻省总医院的多个“疑难”病例诊断)，开辟了华夏气魄、中国风范的国际疑难病学新前沿；此亦为中国乃至世界的基层医学界及外科学界的集体荣誉。

8 高凝的防治

慢阻肺有高凝倾向[17]，建议给予维生素E 并监测出凝血指标，必要时给予潘生丁、西洛他唑、(氢)氯吡格雷等抗血小板药物。翁心植院士曾推荐肝素(360 百科：翁心植)，但后者可能加大AD 的发生风险[8]。

其高凝倾向是否与红细胞压积增高(缺氧刺激造血)有关？此值得研究。

9 肿瘤的预防

缺氧导致糖酵解增加，后者启动3 种自由基的增高，进而导致基因变异包括线粒体基因变异[18]，增加各种肿瘤及AD 的发病风险[8,18]，因此建议服用维生素A(AD 胶丸)预防肿瘤[19]。而海马等等神经元的线粒体损伤[8]与线粒体自噬[20]是AD，ALS 等退行性病变发生的重要因素[20](甲状腺素促进线粒体的再生[21])，此为我们提出的小剂量甲状腺素治疗AD，ALS[4,8]提供了进一步的依据。水飞蓟素可用于ALS 的消除自由基之治疗，而ALS现用的依达拉奉则副作用甚大[4]。

继发于肺病的各种恶性肿瘤之所以报道较少，可能与肺病患者生存期相对短有关。

10 再论新冠肺炎治疗的优化

新冠肺炎后肺纤维化(肺硬化)的文献很少，此提示该并发症尚未引起足够重视，然而其直接关乎患者的远期预后。吡非尼酮、尼达尼布及部分中药(包括青蒿素)可能有防治作用[22-25]。已知华蟾素抗炎、增强免疫力、防治肿瘤[19]，从我们应用该药预防病毒性肝炎的肝硬化的显著效果[36]看，华蟾素应该对新冠肺炎预防肺纤维化有很好效果，但需进一步研究。华蟾素亦可预防噬血细胞综合征、治疗慢阻肺、急慢性肾小球肾炎、腹泻后溶血性尿毒综合征、红斑狼疮(免疫力降低[5])及副肿瘤性脑病、自身免疫性小血管炎、感染性休克等多种疾病、预防及治疗心肝脑肺肾纤维化(包括AD)[36]。

而从肝纤维化(肝硬化)导致原发性肝癌看，肺纤维化还可能增大肺癌的发病风险。

此外，新冠肺炎早期的尸检结果提示，临床应重视化痰治疗。N-乙酰半胱氨酸不仅化痰，还有抗氧化(消除自由基)作用，亦宜用于ALS。

对新冠肺炎并发ARDS 而行呼吸机通气者，应警惕呼吸性碱中毒及其低钾、低钙的预防与治疗[26]，可给予维生素C 或烟酸等，而从文献[27]看，60 千克体重者每日给予VC 不超过9 克是安全的。需注意的是，VC 日用量超过1 克则应给予维生素B6 预防泌尿系结石。

需注意的是，呼碱是机械通气预后差的主因之一，还可诱发癫痫大发作(甲亢危象并发的癫痫即可能与呼碱有关)，应尽快研制生理盐水醋酸溶液(pH 值6.5~6 左右)[19]！

传统的纠正碱中毒之药物的氯化铵易导致血氨升高——仅后者即可导致脑病包括肝性脑病。

对新冠肺炎并发的ARDS，应高度重视致死性噬血细胞综合征，后者是全身炎症反应综合征的一个特殊类型，也是无基础疾病的新冠肺炎患者死亡的主要原因[28-29]，其特殊治疗见我们文献[28,29]。

11 结语

难治(及难防)性疾病亦是广义的疑难病；而多发且预后差的疾病往往是威胁人类健康的重大疾病。这类疾病如我们研究的艾滋病、肿瘤[38]、糖尿病、肝硬化、AD[38]，系统性红斑狼疮、尿毒症、持续性植物状态、扩张型心肌病[30,34]及甲亢——尽管诊断难度低，但如何优化防治，并不容易。应进一步重视临床药理学(药理学 “转化医学”)。

感谢南京医科大学苏州医院(苏州市立医院)呼吸与危重病科李勇教授、上海交通大学瑞金医院呼吸与危重病科陈生弟教授与瞿介明教授与北京大学第一医院呼吸与危重病科王广发教授提出宝贵意见。