地诺孕素治疗子宫腺肌症的研究进展

张凯丽，汪期明

子宫腺肌症是子宫内膜侵入子宫肌层，引起结缔组织弥漫性或局限性增生，在育龄期女性中较常见的疾病。其以进行性痛经、月经量多、经期延长及不孕为主要症状。目前诊断主要依靠临床症状及相关影像学如超声和磁共振检查。近几年随着影像诊断水平的提高及多次妊娠、人流等宫腔操作的增多，子宫腺肌症的发病率呈逐年上升趋势，并且年轻化，最新子宫腺肌症专家共识中显示子宫腺肌症的发病率为7%～23%，严重影响女性的健康及生活。

1 子宫腺肌症的治疗方案及弊端

子宫腺肌症是一种雌激素依赖性疾病，其治疗方案主要有：（1）外科手术治疗。症状性子宫腺肌症的最终治疗是子宫切除术，虽然涉及子宫内膜切除术、腹腔镜子宫肌层电凝术或切除术的保守手术已被证明对超过50%的患者有效，但到目前为止，对于有生育要求及希望保留其功能的子宫腺肌症患者的最合适的治疗方法还没有一致的意见。（2）促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，因其低雌激素副作用，如骨密度降低、血管舒缩综合征及情绪波动等较明显，且一般治疗6 个月为一疗程，停药后存在极高的复发率。因此，GnRHa 的长期治疗应限于对其他药物效果欠佳的患者和手术高危或存在手术禁忌患者，应酌情使用反向添加来最大限度地减少副作用。（3）口服避孕药，在高龄、吸烟、肥胖和高血压等患者中使用，存在较高的血栓形成风险，且在某些情况下会增加腺肌症的体积。（4）左炔诺孕酮宫内缓释系统，因能够提供激素抑制来改善症状，同时降低副作用，使患者能够保持未来的生育能力，其已被证明可以减少或消除痛经症状，减少月经过多，仅治疗3个月后就能提高血细胞比容浓度。但左炔诺孕酮宫内缓释系统使用过程中易发生子宫增大、环移位或脱落等情况而导致治疗中止。

考虑到停止药物治疗后的复发率高，迫切需要一种可以长期使用直至绝经的药物。而且子宫腺肌症不再被认为是40 岁以上女性的典型疾病，大约30%的年轻女性患有子宫腺肌症。在接受辅助生殖技术的40 岁以下不孕妇女中，有22%被诊断为子宫腺肌症。此外，子宫腺肌症通常与其他妇科病共存，如子宫内膜异位症和子宫肌瘤，因此，这类患者应考虑在保持或恢复生育能力和控制临床症状的保守治疗[1-2]。

2 地诺孕素治疗子宫腺肌症的原理

地诺孕素对孕酮受体具有高选择性，其可以减少雌激素内源性生成，长期使用地诺孕素可产生低雌激素、高孕激素的内分泌环境，使异位内膜萎缩。同时，地诺孕素已被证明能抑制子宫内膜异位症子宫内膜干细胞的增值，并能降低细胞表面积及密度。近几年的研究表明地诺孕素从以下途径治疗子宫腺肌症：（1）地诺孕素直接抑制增殖，诱导凋亡，作用于子宫腺肌症[3-4]。已有证据表明，孕激素与左炔诺孕酮宫内释放系统（LNGIUS）的局部给药减少了异位和在位子宫内膜上皮细胞的增殖。目前的研究表明，口服地诺孕素对子宫腺肌症的细胞增殖有类似的抑制作用，且认为口服地诺孕素可以减少子宫腺肌症和子宫内膜异位症的细胞增殖，尽管这种减少是由于地诺孕素的直接作用还是由于无排卵仍不确定。（2）降低神经生长因子表达和神经纤维密度[5]。接受地诺孕素治疗3 个月后的患者子宫切除术后采集的子宫样本与未接受治疗的子宫样本相比，显示出组织学特征的显著变化，经过治疗的子宫腺肌症组织中增殖的上皮细胞比例明显较低，神经生长因子表达和神经纤维密度明显减少。据报道，在子宫腺肌症中，神经生长因子在神经可塑性和神经支配中起着关键作用，这可能是子宫腺肌症相关疼痛的原因。（3）子宫腺肌症患者口服地诺孕素可使子宫浸润性自然杀伤细胞的数量增加[6]，然而子宫内膜间质及异位子宫内膜杀伤细胞数量并未增加，没有观察到巨噬细胞和NK细胞数量的差异。（4）地诺孕素能引起卵巢功能轻度抑制，有轻微的低雌激素效应[7]，这是地诺孕素治疗子宫内膜异位症的原理，因子宫腺肌症与子宫内膜异位症有同源性，因此对腺肌症也有效。这可以解释地诺孕素在治疗子宫腺肌症中对腺肌瘤的大小或子宫的大小没有显著的抑制，但确能有效改善疼痛症状。另有研究表明地诺孕素可通过降低抗凋亡基因NF-B、Bcl-2 和Bcl-XL的表达，发挥诱导异位内膜间质细胞凋亡的作用[8]；地诺孕素对TNF-和IL-8 表达具有显著的下调作用[9]。这说明地诺孕素不仅诱导细胞的凋亡，同时抑制子宫内膜组织的黏附和种植，减少局部新生血管的形成，从而达到缓解症状，延缓病情发展的目的。这些发现都是支持地诺孕素治疗子宫腺肌症相关疼痛症状有效的临床证据。

3 地诺孕素治疗子宫腺肌症的临床应用

已经确定地诺孕素对子宫内膜异位症相关盆腔疼痛的疗效，因子宫腺肌症与子宫内膜异位症有同源性，近几年，针对地诺孕素治疗子宫腺肌症的研究逐渐增多。2014 年日本一项长达24 周的初步研究表明2 mg/d 剂量的地诺孕素治疗8 周以上能有效缓解子宫腺肌症的盆腔疼痛，并降低血清CA-125 和CA19-9水平[10]。2017 年日本一项III 期、随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究，68 名患者随机分为地诺孕素组（35 名）及安慰剂组（33 名）。其中地诺孕素组的疼痛及镇痛药使用较安慰剂组有明显优势。MOS 36 项简表健康调查显示了身体疼痛分量表的典型变化[11]。多项研究表明地诺孕素能有效改善子宫腺肌症的痛经、腰骶部疼痛、性交痛，改善生活质量。但在子宫大小、血红蛋白、血清雌二醇水平方面无明显变化[10-11]。Matsushima 等[12]研究表明地诺孕素能有效抑制子宫腺肌症经GnRHa治疗后月经过多、痛经和慢性盆腔疼痛的复发。Fawzy 等[13]研究表明地诺孕素和醋酸曲普瑞林在治疗性交困难和慢性盆腔疼痛方面的疗效相似，醋酸曲普瑞林在控制月经过多和缩小子宫体积方面更有效。Hassanin 等[14]近期研究了地诺孕素及口服避孕药（COCs）治疗子宫腺肌症相关症状的疗效和安全性，结果证明两组均可有效治疗子宫腺肌症相关症状，而地诺孕素组更有效。子宫体积和子宫动脉血流量的减少可能是治疗有效果的原因。但同时地诺孕素组具有更高的副作用风险。

综上所述，地诺孕素治疗子宫腺肌症效果明确，且应用逐渐广泛，是子宫腺肌症患者缓解痛经的有效治疗药物之一。地诺孕素的低雌激素效应比促性腺激素释放激素激动剂的低雌激素效应更少，对雌激素依赖性疾病患者的骨代谢影响最小，副作用更少。地诺孕素可能是治疗子宫腺肌症患者绝经前盆腔疼痛的一种有价值的替代药物，尝试地诺孕素或与之联合的保守治疗具有可行性，值得广泛借鉴和推广。

4 地诺孕素治疗子宫腺肌病的副作用及注意事项

应用地诺孕素治疗子宫腺肌症的患者被认为有较高的子宫出血风险，其机制尚不明确，但通常表现为点滴出血或突破性出血，平均血红蛋白浓度保持在正常范围内，很少有需要紧急干预（如输血）或导致地诺孕素治疗中断的严重生殖器出血病例。且随着治疗的继续，子宫出血的时长和强度会减少。大多数妇女对这一症状耐受良好，因子宫出血而停止治疗的情况比较少见。Nagata 等[15]研究表明，年龄（＜38 岁）、治疗前血红蛋白（＜12 g/dl）、子宫体积、血清E2 水平可能是地诺孕素治疗子宫腺肌症期间子宫出血的危险因素。Matsubara 等[16]研究表明亚型I（固有）子宫腺肌症可能是接受地诺孕素治疗患者严重出血风险的预测因素。2020 年Takamura 等[17]报道了一例使用抗凝治疗后的子宫腺肌症患者使用地诺孕素治疗过程中大出血休克的病例，提示妇科医生在给患者使用地诺孕素时需重点询问抗凝药物使用史，对于这类患者需更加谨慎。且在地诺孕素治疗过程中，应对患者进行密切随访，如有持续的阴道出血需及时更改治疗剂量或方案，避免此类大出血的发生。最近几项研究表明，GnRHa治疗后再进行地诺孕素治疗，即所谓的序贯方法，可能会降低地诺孕素治疗期间子宫出血的发生率。

综上所述，地诺孕素的主要副作用是子宫出血，患有子宫腺肌症的患者被认为具有更高的风险。此外，地诺孕素的副作用还有潮热，在使用2 mg/d 剂量时，仍有少数患者存在潮热失眠等雌激素抑制的症状，而1 mg/d 的治疗剂量使潮热的副作用更加不明显。地诺孕素在治疗子宫腺肌症过程中，也有轻微头痛、腹胀及睡眠障碍等副作用，但很少有因此而中止治疗的案例。

5 展望

近些年子宫腺肌症的发病人群逐渐年轻化，育龄期女性患病率呈上升趋势，且随着越来越多的女性认识到子宫完整性的重要性及对生活质量要求的提高，女性对于保留子宫的意愿更加强烈，因此保守性治疗在子宫腺肌症中起至关重要的作用。并且治疗子宫腺肌症是一场持久战，对于保守性手术或左炔诺孕酮宫内缓释系统治疗后复发的患者，药物控制成为她们较好的选择。而对于使用复方口服避孕药有禁忌证及使用GnRHa副作用高等这类患者，地诺孕素及依托孕烯皮下埋植这类对雌激素及肝功能、骨密度影响小的药物，就成为了比较合适的选择。对于子宫腺肌症这类高发病率疾病，笔者认为临床上应根据女性的年龄、生殖状况和临床症状制定终身管理计划。其中药物、手术及辅助生殖可单独或联合发挥作用，如子宫腺肌症或内异症术后口服地诺孕素巩固治疗，GnRHa 治疗后联合地诺孕素治疗防止复发等，达到控制患者症状的目的。且部分患者可考虑使用1mg/d地诺孕素这一最低剂量控制症状，以最小的副作用平稳的过度到围绝经期，可显著提高患者的生活质量。