他汀类降血脂药物作用分子机制及临床应用进展

刘蕴丹（天津市武清区人民医院,天津 301700）

他汀类是目前临床上应用最为广泛的一类降血脂药物，其通过选择性的竞争性抑制HMG-CoA还原酶，同时可以增加肝脏表面的低密度脂蛋白受体的数量，从而辅助降低胆固醇等血脂水平[1]。他汀类药物属于临床常用的降血脂药物，在长期的临床实践中证实了其价值[2]。无论是预防疾病还是治疗疾病，合理使用他汀类药物都能取得较高的获益[3]。就当前而言，他汀类药物较少引起药物不良反应，患者可以较好耐受不良反应，因此此类药物的安全性较高。本文对近年来他汀类降血脂药物作用分子机制及临床应用文献进行了复习，并总结报道如下。

1 他汀类药物生物学作用及机制

1.1调节血脂 他汀类药物在调节血脂方面非常常用，此类药物对TC的合成具有抑制作用，可以限制肝脏合成TC，降低细胞游离TC水平，对细胞表面LDL受体的活力具有反馈调节作用，增加细胞LDL受体，增强LDL受体活性，从而加快清除血液中的LDL、VLDL，调节LDL、TG水平，上调HDL水平[4-5]。

1.2影响神经内分泌 心衰由心肌肥大引起，研究报道心肌肥大是心力衰竭的独立危险因子[6]。他汀类药物具有逆转Ang-Ⅱ介导引起心肌细胞肥大的作用[7]。有研究报道，辛伐他汀可以消退心肌肥厚与纤维化，可以改善动物模型的心肌舒张功能与心肌收缩功能[8]。

1.3抑制心肌细胞凋亡 心肌细胞的凋亡预示着心脏疾病患者心肌代偿向失代偿的转变。他汀类药物对PI3K/Akt-eNOS-NO信号通路具有激活作用，可提高eNOS mRNA的稳定性，提高一氧化氮的生物活性，减少、推迟心肌细胞的凋亡[9]。

1.4延缓高血压疾病进展 原发性高血压的发病中，RAS发挥着重要的作用，Ang-Ⅱ属于内源性升压物质激素，其属于RAS的重要构成部分。Ang-Ⅱ结合AT1受体从而增高动脉血压。有研究报道他汀类药物具有类似于VEGF的作用，可以增加内皮细胞数量，从而增加血管活性物质分泌，发挥抑制平滑肌增殖、调节血管壁紧张度的作用，这可以延缓高血压疾病的进展。

1.5降低冠心病死亡率 关于他汀类药物对冠心病不良事件复发、预防冠状动脉粥样硬化的报道证实他汀类药物可以减少冠心病的发生，降低患者的病死率，因此当前他汀类药物在冠心病的临床治疗中应用广泛[10-11]。

1.6抗炎作用 他汀类药物的抗炎作用明显。TNF-α属于单核因子，多种炎性因子均对单核细胞/巨噬细胞具有刺激作用从而引起TNF-α生成[12]。TNF-α属于促炎性细胞因子，是生成启动其他细胞炎性因子的必要条件，因此TNF-α可促进炎性因子的生成，循环往复引起机体炎症连续发生[13]。有研究报道证实辛伐他汀可以降低血浆TNF-α，减少全身炎症反应[14]。阿托伐他汀对TNF-α诱导的抗炎、抗氧化作用具有抑制作用[13]；辛伐他汀可从蛋白以及mRNA水平减少脂多糖对TNF-α的诱导；低剂量的匹伐他汀可减少IL-6的生成。不同他汀类药物抑制TNF-α的能力不同，具有良好TNF-α抑制功能的他汀类药物在防治冠心病方面的效果也更好。

白细胞介素参与调节免疫细胞与炎症反应、激活动脉粥样硬化等，白介素的种类不同，其对动脉粥样硬化性疾病的作用也不同，部分为促炎性因子，部分则为抗炎因子。与冠心病、急性心肌梗死有关的白介素中，抗炎因子包括IL-10，炎性因子包括IL-6、IL-1β[15-16]。有研究报道认为他汀类药物可以调控炎性反应的发生与发展，可从细胞层面影响白介素作用于内皮细胞。他汀类药物还对炎性因子之间的相互作用进行调节从而调控白介素水平，例如阿托伐他汀具有抑制IL-6、IL-12p70的作用[17]。

1.7其他作用 有研究报道证实他汀类药物可以降低乳腺癌、结肠癌的发生风险，因此认为其具有抗肿瘤作用[18]。他汀类药物可以促进骨骼的形成，因此在转移性骨病、甲亢、骨折、骨质疏松症等疾病的治疗方面均比较常用。研究认为年龄超过50岁的人群预防性使用他汀类药物可以减少骨折发生[19]。

2 他汀类药物的临床应用

2.1他汀类药物降血脂有效预防心脑血管风险 除了健康的生活方式干预外，他汀类药物也是降脂治疗的基础药物。其他低密度脂蛋白（LDL）降低药物包括依折米贝、胆汁酸螯合剂和PCSK9抑制剂。随着新的临床试验出现新的证据，治疗目标发生了变化，从而更新了临床指南。如今，低密度脂蛋白的目标越来越低，导致形成了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）管理的“越低越好”范式。几项观察性研究表明，现实生活中LDL-C的控制在初级和次级预防中都是十分必要的。多项前瞻性临床随机对照研究已经证实，长期应用他汀类降脂药物可有效降低患者血清总胆固醇和甘油三酯水平[20-21]。一项历时数年的前瞻性随机临床对照研究显示，口服他汀类降脂药物能够明显降低患者罹患急性心肌梗死风险[22]。同时，接受冠脉成形术的患者，术后使用他汀类降脂药物可明显降低冠脉狭窄风险[23]。另一项大规模的前瞻性多中心研究也证实，口服他汀类降脂药物3-6个月，可有效降低血脂的同时改善神经功能，降低缺血性脑卒中风险[24]。因此，他汀类药物在预防和降低心脑血管疾病风险方面疗效较为肯定。

2.2治疗肝脏疾病 他汀类药物是一类主要用于高危心血管疾病患者的降脂药物。自上市以来，他汀类药物一直被认为对肝病患者具有一定的毒副作用。然而，最近的研究显示了相反的结果，最近发表的一些研究支持他汀类药物安全且可能有益于治疗慢性肝病。研究表明，慢性肝病患者包括乙型肝炎病毒感染、丙型肝炎病毒感染、非酒精性脂肪肝患者，服用他汀类药物后失代偿事件发生率较低，肝细胞癌发生率较低，感染率较低，生存率较高。相关研究证实，他汀类药物在代偿性肝硬化患者中似乎是安全的，有证据表明他汀类药物可以减少纤维化和肝硬化风险。

2.3他汀类与消化道肿瘤 他汀类药物是改善血脂状况最有希望的药物，而随着心血管事件的风险显著降低导致他汀类药物的应用十分普遍。然而，使用他汀类药物或降低总胆固醇与癌症风险增加相关研究偶有报道。因此，是否存在他汀类药物与癌症的关联仍然存在一定的争议。迄今为止，研究中尚未系统地强调他汀类药物与胃癌的相关性。一项关于他汀类药物对胃癌发病率关系的meta分析显示，使用他汀类药物后，胃癌风险没有显著增加（RR：1.37，95%可信区间：0.57-3.25），甚至在上消化道癌中也没有增加风险的证据（RR：1.20，95%可信区间：0.94-1.53）。因此，研究表明他汀类药物对胃癌或上消化道癌的发病率没有短期影响[25]。

3 不良反应

他汀类药物的安全性良好，大部分人群单一使用他汀类药物的耐受性良好，当药物的用量比较大时则相对容易出现不良反应。我国人群大剂量使用他汀类药物，常见的不良反主要为ALT、AST增高，但是ALT、AST增高多为一过性，升高水平在参考范围的3倍以内，减少药物用量、停药后可恢复，通常无需特殊处理。他汀类药物大剂量使用还可见肌肉不良反应，主要包括肌痛、横纹肌溶解、肌炎等。

他汀类较少引起的不良反应为认知功能障碍与记忆障碍，但是停止用药后不良反应可逆转。研究报道使用他汀类药物后患者的糖尿病发生风险增高，荟萃分析使用他汀类药物的糖尿病发生风险增高9%[26]。

4 小结

考虑到他汀类药物对预防及治疗心血管疾病的作用，其获益要大于风险。但是临床用药时要对患者的个体情况进行评估，合理用药，加强用药后的监测，以免引起不良反应。他汀类药物不仅具有降脂的作用，还具有抗炎作用、抗氧化应激的作用，可调节免疫功能、改善血管内皮功能、抗血栓生成。进一步研究他汀类药物的作用机制仍然具有现实意义。