甲状腺髓样癌超声特征分析及其临床的研究进展*

王 丹 综述，汪翰祥，吴燕萍，郗英彤，程晓梅，沈 睿 审校

(上海中医药大学附属市中医医院超声科，上海 200071)

甲状腺髓样癌(MTC)是一种神经内分泌肿瘤，起源于甲状腺c细胞或滤泡旁细胞，于1959年有HAZARD等[1]发现其病理特征并命名为MTC。其恶性程度介于分化型甲状腺肿瘤和未分化甲状腺肿瘤之间，表现为中度恶性特征的一种肿瘤。女性MTC患者相较于男性多见，好发于中青年， 发病率为2～20/10万。尽管MTC相对甲状腺乳头状癌(PTC)更为少见，约占甲状腺癌总数的1.0%～10.0%[2-4]，但患者平均生存时间只有8.6年，且病死率达到了甲状腺癌死亡患者中的8.6%～13.4%[4-5]。 根据临床分型又可将MTC分为散发型MTC和遗传型MTC,其中遗传型MTC主要分为两种亚型，即多发性内分泌肿瘤2A型和多发性内分泌肿瘤2B型。散发型MTC约占75%，男女比例为1∶1.3，高发年龄为50岁[1]。而在几乎所有的遗传型MTC及50%的散发性MTC患者中均存在RET原癌基因胚系突变[6]。

MTC的恶性程度较高，患者通常表现为偶发的甲状腺结节，可伴轻压痛，至少一半会发生颈部淋巴结转移，伴淋巴结肿大伴压痛，部分患者会出现顽固性腹泻或面色潮红，这是由于肿瘤细胞分泌的活性物质所致。遗传型MTC患者可合并嗜铬细胞瘤或甲状旁腺功能亢进[7]或伴皮肤苔藓淀粉样变[8]或先天性巨结肠病[9]。甲状腺结节的诊断目前主要依赖高频超声检查，但由于MTC超声检查的表现与PTC或是难以鉴别，且单纯细胞学检查对MTC的诊断准确性较低，因此，常引起一定程度上的误、漏诊。现将MTC的超声表现及其他诊断方法对MTC的诊断综述如下。

1 灰阶及彩色多普勒超声检查

由于MTC起源于甲状腺C细胞，故多数MTC位于甲状腺中上1/3处，目前，对MTC的超声检查特征研究的样本量较小。SALLER等[10]对19例MTC患者的超声检查特征进行了分析，结果显示，将低回声、钙化、结节周边无声晕3项特征联合后诊断MTC的灵敏度为89%，将MTC与良性结节进行鉴别的特异度大于90%。2015年美国甲状腺学会推出指南后，VALDERRABANO等通过对30例MTC的分析总结发现，约93%的MTC表现为实性，而余下的7%为以实性为主伴少量囊性病变。83%表现为低回声，70%呈不规则边缘。33%结节在横切面上纵横比大于1；20%的MTC存在微钙化，23%存在粗大钙化；7%的超声检查表现为腺外浸润。另有30%(9例)的患者可见颈部可疑淋巴结，其中8例患者与手术病理检查结果一致。在30例MTC患者中1例患者MTC表现为无可疑恶性特征，余下分别存在1(3%，1例)、2(23%，7例)、3(20%，6例)、4(20%，12例)或5(10%，3例)项超声可疑恶性特征，97%的MTC(29/30)属中度或高度怀疑模式，并推荐对其进行穿刺检查[11]。而一项对225例患者中249例MTC结节的meta分析发现，64%的患者为女性，中位年龄为50岁，中位大小为2 cm。93%的MTC表现为实性，96%的MTC表现为低回声，39%的MTC表现为边界不规则，11%的MTC在横切面上的纵横比大于1，32%的MTC有微钙化，26%存在粗大钙化。相比于PTC，MTC的超声检查特征中不规则边缘、微钙化、横切面纵横比大于1比PTC少，但低回声和粗大钙化比PTC更多见，值得注意的是，MTC的钙化在病理上不同于PTC的砂粒体，其钙化多为特异性淀粉样蛋白所形成，但二者在超声检查上难以鉴别[12]。

在多普勒超声检查中MTC常表现为混合型高血供，以丰富内部血流伴不连续的周边血流信号为主要表现[13]。但小于1 cm的微小MTC结节的血流信号多不丰富，难以与甲状腺微小乳头状癌相鉴别。而MTC的转移性淋巴结超声表现与甲状腺乳头状癌的转移性淋巴结超声表现类似，均表现为淋巴门消失、回声增高、微钙化、内部血流丰富等[14]。

目前，超声危险分层指南主要是针对甲状腺乳头状癌，近期的一项研究回顾性分析了采用5种主要的超声危险分层系统(包括欧洲甲状腺影像与报告数据系统[15]、2015年美国甲状腺协会指南[16]、美国临床内分泌学家协会/美国内分泌学院和美第奇内分泌学会指南[17]、韩国甲状腺放射协会指南[18])评估MTC，结果显示，仅45.45%～47.40%的MTC被评估为高度可疑恶性风险结节，按照指南最终仅48.7%～63.8%的MTC会被推荐进行细胞学检查[19]。

2 超声新技术

对MTC的弹性成像的研究相对于乳头状癌少见，有学者使用应变式弹性成像对MTC进行分析认为，大部分MTC结节弹性成像表现为良性的特征，而一些弹性成像提示较硬的结节则在普通超声检查下表现出了明显的恶性特征，因此，认为应变式弹性成像在MTC的诊断中起到了一个边缘性的角色，对MTC的诊断还是主要依靠于血清降钙素(Ctn)的监测[20]。此外，国内外还有学者应用剪切波式弹性成像对MTC进行了分析，有研究对MTC结节及其周围正常组织的硬度进行了评估，结果显示，MTC仍然是高于周围组织硬度的[21]。总的来说，弹性成像对MTC的研究较少见，同时，也存在研究样本不足的情况。弹性成像对MTC的诊断是否存在有效性尚需要进一步研究[22]。而超声造影对MTC的研究则更少见，多见于个案报道中[23]，其超声造影表现与PTC类似。

3 超声引导细针穿刺活检

细针穿刺活检是诊断甲状腺结节细胞学病理性质的一种重要手段，在超声评估结节的危险分层后根据不同指南推荐的穿刺大小阈值进而对可疑超声检查特征的甲状腺结节进行细胞学检查。由于MTC的细胞学表现多变，单独细胞学检查对MTC的诊断效能较低，细针穿刺活检对MTC的检出率为56.4%[24]。而细针穿刺洗脱液降钙素检测则有效提高了细胞学对MTC的诊断效能。

4 其他影像学检查

CT或磁共振成像等影像学手段更多被用于MTC转移灶的检出[25]。而根据欧洲核医学协会甲状腺委员会指南推荐，氟-18氟脱氧葡萄糖、氟-18二羟基苯丙氨酸、生长抑素类似物标记镓-68跟踪不同的代谢途径或受体表达/功能可用于检测MTC复发/转移[26]。

5 肿瘤标志物

由于C细胞可分泌多种激素和生物胺，包括促肾上腺皮质激素、β-黑色素细胞刺激素、Ctn、癌胚抗原(CEA)、染色粒蛋白、组胺酶、神经紧张素、生长抑素等。但其中只有Ctn、CEA是与MTC相关的肿瘤标志物，且其血清水平与c细胞的多少具有相关性。

降钙素是一种由32个氨基酸组成的肽类激素，由原降钙素前肽的裂解和翻译后加工而成。过去10年中随着免疫化学发光测定法的发展，Ctn水平检测的灵敏度和特异度均有较高的提升。尽管慢性肾衰竭、甲状旁腺功能亢进、自身免疫性甲状腺炎、大细胞肺癌、小细胞肺癌、前列腺癌，以及各种肺内、肠内神经内分泌癌患者Ctn水平均会升高，但这些原因引起的Ctn水平分泌没有MTC分泌得多，且对于钙或五肽的刺激反应不明显[27]。但Ctn水平的测定也会存在假阳性和假阴性的表现，如嗜异性抗体会引起Ctn水平呈错误性升高。而MTC的广泛转移则会引起所谓的“钩效应”，即分泌的Ctn过多，抗体的结合能力饱和，导致Ctn值反而呈假阴性表现，而免疫化学发光测定法技术的发展使假阴性的可能性大大降低[28-29]。一项研究结果显示，56%～88%的健康者Ctn低于10 pg/mL,但有3%～10%的健康者Ctn水平高于10 pg/mL。且由于男性C细胞多于女性，因此，有学者认为，男性Ctn参考值为11.7 ng/L，女性为5.2 ng/L[30]。尽管有研究表明，注射钙或五肽在不影响血钙水平的情况下可增加Ctn的灵敏度，但存在一些不良反应。而基本上所有的MTC及C细胞增生均会表达CEA、Ctn。CEA的测量在早期诊断MTC中无明显作用，但对疾病进展及术后监测有帮助。CEA、Ctn同时增高提示疾病进展，但也存在Ctn水平不变或降低而CEA水平明显升高的情况，这种情况提示低分化MTC，其侵袭性也明显增高[31-32]。

综上所述，超声检查在甲状腺结节的诊断中具有重要作用，但对MTC一类少见的恶性甲状腺肿瘤做到早期诊断仍存在一定的难度，对较大血供丰富的结节应警惕MTC的发生，而结合降钙素及细针穿刺洗脱液降钙素检测将有助于早期发现MTC。