前庭性偏头痛遗传学的研究进展*

秦 余 综述，陈彦如，何 露，秦华兰，余 震 审校

(重庆医科大学附属第二医院神经内科，重庆 400010)

偏头痛是一种常见的神经系统疾病，人群中约15%患有偏头痛[1]。眩晕是常见临床表现。自从1873年LIEVING发表了关于头痛及其相关症状的综述后，二者联系开始进入人们的视线[2]。1984年KAYAN等[3]系统地描述了成人患者中偏头痛和眩晕之间的关系。1999年DIETERICH等[4]在对90例偏头痛和眩晕患者进行回顾性分析后提出了前庭性偏头痛(VM)的概念。VM是偏头痛的一种类型，除偏头痛的典型症状外，还伴有前庭症状，也称为偏头痛相关性眩晕(MAV)、偏头痛关联性眩晕、偏头痛性眩晕、基底动脉偏头痛、良性复发性眩晕(BRV)、发作性共济失调等。

VM是反复发作的自发性眩晕最常见的原因之一，据文献报道，在一般人群中终生发病率为1.0%，1年发病率为0.9%[5]。在眩晕门诊就诊的患者中VM有着约为7%的较高的发病率[6]。在VM患者中大部分人在发生眩晕症状之前平均已患偏头痛8.4年[7]。女性VM患者数量大于男性，男女比例为1∶1.5～5[8]。2012年国际头痛学会和国际Bárány学会共同制定了VM的诊断标准[9]。因VM的诊断仅依据临床检查而无特定的诊断工具，对于临床医师而言仍是一个巨大挑战。

偏头痛是一种复杂的多因素疾病，遗传因素在其中有着重要的作用[10]。2018年GALLEGO-MARTINEZ等[11]研究表明，存在多个证据支持前庭功能紊乱等复杂特征具有遗传性：(1)在不同种族背景下VM患病率存在差异；(2)家族聚集性病例具有早发和预测性；(3)同卵双胞胎、被领养者的生物学父母分别与异卵双胞胎、领养父母比较，具有高度一致的表型。同时，基于VM的临床特征、流行病学、分子学等多种研究推断，VM也可能存在遗传易感性[12-14]。现将VM相关的遗传学研究现状及进展综述如下，旨在为VM的病因及病理机制的进一步研究提供方向，同时，探寻通过仔细询问患者家族史对减少VM漏、误诊的临床意义。

1 VM的家族聚集性

1994年BALOH等[15]报道了有3个家系的多位成员患有偏头痛、共济失调、阵发性眩晕、双侧前庭功能减退及不伴有听力下降等。作为首个双侧前庭病变伴正常听力患者的遗传学相关研究揭示了VM家族聚集性[16-19]。近年来，一些家系研究表明，偏头痛-眩晕相关性在家庭中的患病率高于一般人群(3.2%)[20-22]，也高于VM在一般人群中的患病率(2.7%)[23]。

2015年ESPINOSA-SANCHEN等[24]观察到了在同一家族中可能有多个受影响的亲属，一些人可能患有VM，一些人可能患有偏头痛，一些人可能在儿童时期出现了良性阵发性眩晕，提示VM存在表型异质性。这个观点为VM的遗传易感性提供了支持依据。

2020年PAZ-TAMAYO等[25]纳入31项研究(24份流行病学报告和7份家庭遗传关联研究或候选基因病例对照研究)进行了系统评价，在VM中观察到了家族聚集性。其中7份家庭遗传关联研究或候选基因病例对照研究比较了家族与普通人群VM的发病率，计算了VM患者的兄弟姐妹复发风险比，结果显示，VM为中度家族聚集(复发风险比=4.31～10.42)。但缺乏对双胞胎和被收养者进行的研究，因此，无法计算VM的遗传力。

2 VM的相关染色体位点

2.122q12染色体与BRV显著相关 2006年LEE等[17]研究了20个具有明显的常染色体显性遗传特征的BRV多代家系，对257名家系成员进行l 基因分型，结果显示，221名表型明确的家系成员中48%有偏头痛症状。BRV家系成员偏头痛患病率高达79%，远高于一般患病率[26]。异质性对数优势记分法 (HLOD)分析表明，BRV存在遗传异质性，并且在一个亚群中存在与22q12的连锁关系(HLOD=4.02)。并通过检测偏头痛与BRV在22q12的连锁信号得出结论，BRV是一种异质性遗传疾病，在遗传上与先兆偏头痛不同，与22q12有关，但尚需要更多的基于家庭和群体的连锁和关联研究确定致病等位基因。

2.25q35染色体区域与MV显著相关 2009年BAHMAD等[19]研究了一个MV常染色体显性遗传的家系。在23名家庭成员中有10名在35岁后开始患有偏头痛性眩晕。偏头痛通常比眩晕发作早15～20年。12年的纵向听力测量研究结果显示，稳定、高频感音神经性听力损失与老年性耳聋一致。未观察到低频或波动性听力损失。前庭检查及影像学检查结果均无明显差异。使用Affymetrix基因芯片Human Mapping 10K芯片进行全基因组连锁分析，利用微卫星标记对家族成员DNA进行基因分型，选取家系中6例患者及15例对照者通过LOD进行连锁分析确定了5q35染色体上一段12.0 Mb间隔的区域(rs244895～D5S2073，LOD=4.21)。此研究报告了第1个明确的染色体定位点，但仍未确定致病等位基因。

2.3其他染色体与VM家系的研究 2008年LEE等[27]报道了一个MAV的家系,在这个家系中几乎观察到了每一种与偏头痛相关的表型，还观察到了家系中MAV患者眩晕发作的持续时间从几分钟至几天不等，发作频率从每周几次至一生中总共4次不等，表明即使在一个单一的家族中MAV的表型也可能是相当多变的；通过仔细的表型评估和完整的基因组单核苷酸多态性(SNP)分型分析了家系中先证者堂姐妹及其后代共8例发病，其中女7例，男1例；采用高密度SNP位点序列，以血缘一致性(IBD)这一遗传相关性测度进行了连锁分析，分析以两两的方式进行(共28对扫描)，然后识别最大重叠区域，结果未发现所有患MAV的家庭成员共享IBD的基因组区域。说明在这个多代家庭中MAV仍表现为多基因遗传。但该研究在进行IBD连锁分析时显示，7例MAV女性患者中有6例在11q上有6.7 Mb的间隔。6例MAV女性患者的LOD评分为1.34～1.57分，外显率为20%～40%，表型为1%。认为该区域可能包含一个主要在女性中渗透的MAV的易感性等位基因。该区域的一些候选基因为KCNE3、SHANK2、PDE2A、DHCR7等，但经过研究分析未在该区域发现相关的致病突变。此外，一些文献报道了具有常染色体显性遗传的中高外显率的家系，在检测CACNA1A 、ATP1A2 、SCN1A 、CACNB4 的突变后未发现明显的致病突变[28-29]。

3 VM的神经递质相关基因

VM是一种复发性功能性头痛，其病理生理机制目前尚不清楚。目前公认的假说之一为三叉神经血管通路假说，即当三叉神经节及其纤维受到刺激时就会释放P物质和降钙素基因相关肽等神经递质，可作用于血管壁，从而引起神经源性炎性反应和脑内质的中枢敏化。中枢神经系统中的5-羟色胺(5-HT)与其不同受体结合，影响P物质和降钙素基因相关肽的释放，介导脑膜血管的收缩和松弛，从而产生不同的疼痛调节作用[30-32]。目前不少研究证实了5-HT水平和功能异常在VM的发生、发展中具有重要作用，5-HT水平降低可诱导VM的发生[33-34]。因此，5-HT水平能在一定程度上客观反映VM的严重程度，为临床诊治提供依据。2020年WU等[35]选取92例VM患者作为观察组，100例健康体检者作为对照组。收集2组研究对象的一般临床资料，检测血浆5-HT水平和前庭功能指标，同时，使用TaqMan-MGB探针检测5-HTR6 rs770963777的多态性，结果显示，VM患者5-HT水平明显低于对照组，前庭功能检测(冷热试验、摇头试验、前庭旋转试验)异常率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组研究对象基因型、等位基因分布频率比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。遗传模式分析表明，2组研究对象间隐性、加性模式比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，而显性模式比较，差异无统计学意义(P>0.05)；2组研究对象5-HTR6 rs770963777(C/T)基因型和等位基因比较，差异均有统计学意义(P<0.05)，提示5-HTR6 rs770963777(C/T)多态性与VM的发生相关。

4 VM的激素相关基因

因女性MAV患病率明显高于男性，且性激素可能影响偏头痛及眩晕的发生频率，故LEE等[36]研究了性激素相关基因与MAV的相关性,将孕酮受体(PGR)基因和雌激素受体(ESR1)基因作为功能性候选基因，结果显示，PGR基因上存在1个SNP(rs1042838)对应的T等位基因。统计学分析结果显示，PGR基因rs1042838对应的T等位基因与功能性PGR变异处于高连锁不平衡，与MAV显著相关，差异有统计学意义(P=0.000 7)，且携带T等位基因者患MAV的风险是非携带者的2倍；而ESR1基因突变差异无统计学意义(P>0.05)；同时，未发现ESR1变异基因与PGR变异基因存在协同作用。定位于PGR基因编码受体的铰链区域的第4外显子的T等位基因通过稳定受体、增加配体的激素半衰期和转录活性。因PGR降解率降低，导致神经肽、神经递质及其受体等多种基因转录水平的激活受到影响，从而引发MAV患者的偏头痛或眩晕等临床表现。

5 VM的离子通道相关基因

瞬时受体电位(TRP)通道是一类主要在细胞上表达的阳离子通道，分为TRPC、TRPV、TRPM、TRPA、TRPN、TRPP、TRPML 7个亚科。TRP通道通过调节细胞膜上Ca2+和Mg2+等阳离子的相对非选择通透性介导了疼痛、触觉、听觉、热感觉等感觉传导。因此，有研究假设TRP通道通过激活脑膜痛觉感受器或释放降钙素基因相关肽而导致偏头痛[37-39]。2020年OH等[40]从一个患有VM的韩国家系三代中招募了6例个体(其中4例为VM患者)进行了全外显子组测序寻找候选基因。所有患者均表现为眩晕、头痛、恶心/呕吐，症状可持续数小时至数天；其均有偏头痛史(有或没有视觉先兆)并在上述前庭症状发作时表现出一种或多种偏头痛特征。TRPM7突变基因是25号外显子的无义突变c.3526C>T，其导致终止密码子的提前出现、蛋白质功能的丧失。这个突变基因在此家系VM患者中能检测到，但在此家系非VM患者中无法检测到。通过应用遗传变异分类标准与指南，基于一个非常强(PVC1)、一个强(PS3 )、一个中等(PM2 )和3个支持[PP1、PP3、PP4 ]致病标准，该突变基因被认为是“致病的”。 TRPM7通道属于TRP通道中TRPM亚科，在维持细胞内Ca2+和Mg2+稳态中具有至关重要的作用。由于神经元细胞中大量表达的TRPM7通道对Ca2+和Mg2+具有高度选择性，TRPM7基因突变可能导致Ca2+和Mg2+细胞内稳态、神经元兴奋性的改变，从而引发VM患者症状的发作。

6 结语及展望

VM是一般人群中最常见的眩晕复发原因之一，其病理生理机制目前仍未明确。VM患者的前庭症状主要有空间错觉，包括对头部运动或视觉刺激异常敏感或突然感到不平衡或倾斜；除偏头痛症状外，其他临床表现有畏光、畏声、耳鸣、耳聋等。这些临床表现常呈慢性病程，导致VM患者日常活动受到严重损害。与典型偏头痛先兆不同，VM患者的前庭症状并不是暂时性的症状，其持续时间可以从几个小时至几天。目前，VM的诊断仍完全基于临床病史。VM在上述所有研究中已被证实存在遗传性、家族聚集性，虽然缺乏单基因遗传的证据，但多基因遗传是否在VM患者中具有作用尚有待于进一步研究。或许在以后临床工作中，疑似VM患者家族史会有助于尽早识别VM，避免误、漏诊，做到对VM的精准治疗。