基于“肾－髓－脑”理论浅析多发性硬化发生的机制

伊慧敏，于顾然

（南京中医药大学附属医院，江苏 南京 210029）

多发性硬化症（multiple sclerosis，MS）是一种免疫介导的中枢神经系统（central nervous system，CNS）慢性炎症性疾病，好发于20～40岁的女性，是中青年非外伤性致残最常见的病因之一［1］。确切的病因尚不清楚，大多认为是由于遗传易感性和环境因素的相互作用，导致机体免疫失调，从而发病［2］。病理特征为大脑和脊髓的脱髓鞘与少突胶质细胞丢失形成斑块［3］。典型的临床症状包括但不限于：视神经炎引起的单眼视力丧失、横贯性脊髓炎引起的肢体无力或感觉丧失、脑干功能障碍引起的复视、小脑病变引起的共济失调等［4］。实际上，MS 的诊断基石在于空间多样性（多个CNS 区域的疾病相关变化，包括白质、灰质、脑干、脊髓和视神经）和时间多样性，数十年后，许多患者病情会呈“渐进式”发展，最终表现为行走障碍、膀胱控制功能丧失和认知能力受损［5］。目前临床上急性期首选激素冲击治疗，其次为大剂量免疫球蛋白或血浆置换治疗，在快速减轻神经功能缺失的同时，也带来了不可避免的药物副作用。疾病缓解期力求减少神经功能障碍短暂发作的频率，并限制磁共振成像（MRI）局灶性白质病变的累积，但尚无能完全预防或逆转进行性神经功能恶化的药物［6］。本文基于《黄帝内经》及现代研究，探讨中医“髓”与西医“骨髓”物质与功能相关性，从而揭示了“肾－髓－脑”理论与MS发病机制之间的内在联系，并提出“以髓为中心”，补肾益精生髓治则为指导治疗MS，以期为中医治疗MS的临床研究提供理论参考。

1 “肾－髓－脑”理论

1.1 肾生髓

“肾藏精生髓”是后人对《黄帝内经》记载有关肾脏生理功能的高度凝练，如《素问·六节藏象论》有言：“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也。”肾之精气来源于先天禀赋父母之精和后天五脏六腑之精。如《灵枢·五癃津液别》所言：“五谷之津液，和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓”。二者潜藏肾府并受肾之元阴蒸腾气化、元阳温煦鼓舞，源源不断输送周身，一则化髓充骨，主人形体生长，肾在体合骨，如《灵枢·经脉》言“人始生，先成精，精成而脑髓生，骨为干……谷入于胃，脉道以通，血气乃行”；二则化生天癸，主生殖发育，如《素问·上古天真论》云：肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子；三则化髓充脑培育元神，如《素问·奇病论》所云：“肾藏精，精充骨而生髓，髓聚而为脑，髓满而脑髓充，精脱而脑髓消”。骨、髓、脑皆为奇恒之腑，其生理特性如大地一般含藏精气而不妄泻，由此可见，肾为源生髓，五脏六腑之精充髓，肾为髓满之关键，进一步体现为水足髓充，骨骼坚固，体动自如，目名耳聪，神清自爽，记深不忘。

1.2 气血为肾与脑之“桥梁”

《素问·金匮真言论》曰：“腹为阴，阴中之阴，肾也”。肾位于诸脏之下属阴，脑为元神之府位于人体之巅属阳，二者需精髓气血为之相沟通，气血盈盛，元神精湛。气血来源于脾胃运化水谷精微，如《灵枢·营卫生会》云：“中焦亦并胃中，出上焦之后，此所受气者，泌糟粕，蒸津液，化其精微，上注于肺脉，乃化而为血，以奉生身”。又来源于肾精，肾藏精，精生髓。一方面，精气互化。《说文解字》［7］曰：“精，择米也”“气，云气也”，意为精泛指优质的物质，气为无形的能量，中医气一元论强调气是天地万物之本原，故气可化精，如《素问·宝命全形论》言：“天地合气，命之曰人”。而《素问·阴阳应象大论》亦载：“精化为气”，有学者生动地猜想为古人发现蒸米时锅中冒出的热气［8］。另一方面，精血互生。如《张氏医通》云：“血之源头在乎肾”［9］，或如《读医随笔》所言：“夫血者，水谷之精微，得命门真火蒸化……精者，血之精微所成，生气之所依也……髓与脑，皆精之类也”［10］。诸髓同源，融汇气血，精髓气血互化互生，如《素问·生气通天论》有言：“骨髓坚固，气血皆从”。由此可见，肾藏精生髓，气血输注骨髓、渗灌脊髓、上供脑髓，为脏与脑相通之介质，如《素问·调经论》云：“心藏神，肺藏气，肝藏血，脾藏肉，肾藏志……内连骨髓，而成身形五脏。五脏之道，皆出于经遂，以行血气，血气不和，百病乃变化而生。”

2 中医“髓”与现代“骨髓”物质和功能的相似性探析

古人将“髓”引申为精华。皮日休有诗云：“结为日月精，融作天地髓”［11］。髓来源于精，与气血相汇，皆为脑之源。先天元气起于肾，受后天水谷之气、呼吸之气充养，其又化生脏腑精气、营卫之气，有学者提出营气、清气和宗气的现代医学本质分别为小分子营养物质（糖、氨基酸等）、氧气及能量载体（三磷酸腺苷）［12］，故元气可理解为正气的一种表达［13］。精髓充足，气血旺盛，百病不生，如《素问·刺法论》云：“正气存内，邪不可干”。现代医学研究指出，骨髓是重要的造血器官和中枢免疫器官，机体各种血细胞和几乎全部免疫细胞皆是由骨髓多能干细胞分化而来，进一步可分化为髓系干细胞和淋巴系干细胞［14］。干细胞是未分化的细胞，具有自我更新的能力，可分为胚胎干细胞和成体干细胞，后者根据其位置或功能不同分为造血干细胞（HSCs）、间充质干细胞（MSCs）和神经干细胞（NSCs），HSCs与MSCs位于骨髓，神经干细胞位于大脑中，构成神经元和胶质细胞［15-16］。有研究指出，干细胞与中医“肾精”在物质和功能上具有高度相似性［17］，甚至有学者认为中医“先天之精”的核心实质为干细胞［18］。精髓起源于肾，并受水谷精微化生之气血不断充养，为人体的生命活动提供动力。干细胞为现代医学研究中的动力之源，体内水、氨基酸及脂肪等小分子物质促进干细胞在特定条件下自我增殖、分化为血细胞和淋巴细胞，为人体提供营养和防御机制［17］。因此，可以理解为肾精、气血是否旺盛，髓海是否充足，影响了现代医学骨髓的干细胞是否活跃，进一步影响机体免疫功能及抵御外界病邪的能力。

3 “肾－髓－脑”失司是MS发生的核心病机

古籍没有记载MS 相关的病名，后代医家多根据其临床症状归为“痿证”“骨痿”“虚劳”等范畴。我国MS最常见的临床表现为肢体无力等运动性症状［19］，临床上亦有肢体麻木、眩晕、视力减退、二便障碍等症状。MS 发生与“肾－髓－脑”密切相关，如《素问·痿论》记载：“肾气热，则腰脊不举，骨枯而髓减，发为骨痿”。肾为精府，笔者既往提出了“肾虚伏毒伤髓”理论［20］，因遗传（先天禀赋不足）或环境因素（病毒感染）等原因，肾虚髓弱，湿痰内蕴日久化热成瘀，合而为毒伏于骨髓，疾病进入潜伏期，偶遭外感之邪，毒伏而后发，邪热伤精，髓枯骨弱，正邪不能相抵，疾病进展发作出现肢体无力等相关表现。MS 疾病缠绵难愈，症状反复，与中医学湿邪致病特点高度相关。肾为水之根［21］，肾主水液，蒸腾气化，输布津液，津液不化，易生痰湿，胶着难解，疾病反复，且湿邪易趋于下焦，亦可出现肢体沉重，行动困难的表现，如《素问·生气通天论》载：“因于湿，首如裹，湿热不攘，大筋緛短，小筋弛长，緛短为拘，弛长为痿”。肾为一身阴阳之根本［22］，病程日久，穷极伤肾，肾司二便，亦如《类证治裁》云：“二便开闭，皆肾脏所主”［23］，临床上MS 患者多有排便障碍，肾阳亏虚，膀胱气化失司，故致小便频多或失禁。《灵枢·海论》有言：“髓海有余，则轻劲多力，自过其度。髓海不足，则脑转耳鸣，胫酸眩冒，目无所见，懈怠安卧”。肾精亏虚，髓海失养，MS患者亦出现眩晕耳鸣、肢体感觉异常、视力下降，甚至失明等表现。

4 “肾－髓－脑”失司与现代医学MS 病理演变具有一致性

目前MS病因及发病机制尚不明确，最新研究指出MS 的自身免疫过程究竟是微生物触发外周免疫系统（由外而内）的致病过程，还是间接诱导中枢神经系统损伤释放某些抗原的高反应性（由内而外）的致病过程尚有争议［24］。但免疫机制的损伤是目前研究最为广泛并被认可的，先天免疫调节功能紊乱，后天环境因素诱发所致的异常自身免疫应答［25］，炎症、脱髓鞘和轴突变性是导致临床表现的主要病理机制［26］。T、B 淋巴细胞、单核细胞等多种外周血白细胞均参与MS疾病的发生，如上文所述，免疫细胞几乎全部由骨髓分化而来，且B 淋巴细胞于骨髓分化成熟，有学者提出中医“髓”本质的生物学基础是干细胞及其组织微环境［27］，可以理解为MS的发生机制以“髓”为核心。研究发现MS患者骨髓的多能间充质干细胞增殖能力下降并于体外过早老化，其中一半的患者表现出骨髓细胞数目低于预期年龄，甚至1/5 患者有严重骨髓发育不良（≤30%的细胞率）［28］。另有研究发现维生素D缺乏是MS发病的危险因素［29］，有学者发现维生素D 与中医“精髓”具有高度相关性［30-31］，进一步丰富了“髓”的物质功能及中医“肾－髓－脑”理论与现代医学MS发病机制的相关性。中医“肾－髓－脑”失职，“髓”为中心，肾精亏虚，髓海不足，脑失所养，现代医学理论解释为人体骨髓多能干细胞数目不足、增殖分化功能受损，免疫细胞缺失，不能发挥自我调节、免疫防御、修复损伤及营养神经等重要作用，导致正常神经细胞局灶性炎症伴神经纤维髓鞘脱失，引起运动及感觉等神经功能障碍，最终被人们识别于大脑与脊髓影像学上出现的特定表现。

5 以“髓”为核心治疗MS

5.1 干细胞疗法治疗MS

骨髓移植或造血干细胞移植是近年来MS 发展的重要领域［32］。自体干细胞移植（AHSCT）可以使造血干细胞重建，研究人员在MS 患者中选择性使用AHSCT 和对照试验研究后发现，70%～80%MS 患者可被完全抑制疾病的活动时长达4～5 年，是目前抑制比率最高的治疗手段［33］。在另一项MS 患者使用AHSCT治疗后的研究调查中发现，该治疗可使大多数MS 患者的残疾症状改善，诱导持久的疾病缓解［34］。实验研究者利用自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型评估了人类间充质干细胞（MSCs）分泌的外泌体对MS 的治疗作用，发现其可以减轻神经炎症、减少脱髓鞘及增加调节性T 细胞（Treg）数量［35］。干细胞疗法虽然可以解决最为棘手的神经自我修复问题［36］，但其未来发展仍有诸多问题需要考量，其主要问题之一为移植的短期风险较大，需要移植医生和神经科医生的密切合作，还有自体干细胞和异体干细胞的选择问题、细胞给药途径问题、有创性注射问题、细胞注射数量差异等问题［37］。

5.2 中医以“髓”为核心，补肾益精生髓法治疗MS

“肾－髓－脑”功能失司是MS 发生的核心病机，中医“髓”与现代“骨髓”物质和功能方面具有相似性，同样肾精与干细胞、维生素D 等物质高度相符。在治疗方面，现代医学中利用干细胞疗法治疗MS 为研究热点，有望成为一种新兴的有效治疗手段，针对目前研究领域公认的病理机制，体、内外实验均证实了自体干细胞移植（AHSCT）在缓解炎症、神经修复等方面的作用，然而该疗法存在有创、疗效不稳定等问题，其未来发展仍有需进一步考量。

中医药在治疗MS 方面审证求因，具有改善神经功能缺损程度、减少复发次数及减少急性期用药不良反应等优势［38］，肾藏精，精化髓，如《素问·逆调论》载：“肾不生则髓不能满”。脑为髓之海，髓满脑有所养，强调治病必求于本，基于MS 发生的机制和临床表现而言，本病发生以“髓”为核心，基于“肾－髓－脑”理论指导，结合目前研究进展及后世医家对MS 的认识，以辨证论治为基本原则，提出中医“补肾益精生髓”法治疗MS，补肾益精为源头，生髓为实质，滋肾阴、补肾阳，补先天之精，气为阳、血为阴，调脾胃运化，方使肾精充盈，用之不竭，如沈绍功教授提出补肾应“先开胃口，再调阴阳”的治疗策略［39］。另有学者提出补肾精为基础结合辨体质、诱因、时节，兼以温经、散寒、祛湿、通络为法，临床验之颇有疗效［40］。临床上可多选择菟丝子、生地黄、黄精、山药和补骨脂等一类清补不腻之品，益精生髓为生命提供原动力，以期恢复“肾－髓－脑”功能，体现了中医学“整体观念”的思想，尤其重塑“髓”的功能，扶助正气，促进骨髓内干细胞增殖和修复，提高免疫力，以期成为MS有效防治手段之一。

6 结语

综上所述，笔者在《内经》理论基础上，提出“肾－髓－脑”理论，在此基础上，探讨了中医“髓”与现代医学“骨髓”在物质和功能上的高度相关性。结合现代医学研究，通过“肾－髓－脑”失司揭示了MS 发生的机制，简述了新兴治疗手段干细胞疗法及中医“精髓”与干细胞等物质的高度相似性。强调以“髓”为中心，提出补肾益精生髓法改善人体免疫功能，进一步丰富了中医对MS 的认识，因此结合现代医学研究成果，临床上深入研究“补肾益精生髓”法，为MS 的创新发展及防治提供新思路。