中药防治糖尿病心肌病的药理机制研究进展

尚葛础，王潇永，高 燕

(山东中医药大学第一临床医学院/中国人民解放军联勤保障部队第九六〇医院，山东 济南 250031)

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)是一种发生于糖尿病患者的无冠状动脉疾病、心脏瓣膜病或高血压疾病的心室功能障碍，其病变特征主要包括左心室肥厚、舒张功能障碍和心肌纤维化[1]。目前临床对于DCM的治疗尚缺乏特异性药物，针对这类疾病，临床多采取预防与治疗该疾病潜在风险的保护策略，包括使用抗纤维化药物、抗炎药物和抗氧化剂等[2]。近年来，我国学者深入研究了多种中药及其活性成分对DCM的预防和治疗的相关机制，为其治疗提供了理论支持。

1 DCM的发病机制

糖尿病患者常伴有胰岛素抵抗、葡萄糖水平升高，促炎细胞因子水平升高、游离脂肪酸增加，激活氧化应激，炎症反应增加，同时肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotension-aldosterone system，RAAS)异常激活，心肌微血管内皮细胞病变及细胞凋亡共同加速了心肌间质纤维化，导致糖尿病患者左心室肥厚和舒张功能障碍，病情进一步发展出现心脏收缩功能障碍，甚至全心衰[3-4]。

2 中医学对DCM病因病机的认识

祖国医学并无糖尿病心肌病这一病名，根据其发病机制和临床症状，此病应属于祖国医学的“消渴”“消瘅”“胸痹”“真心痛”“心悸”等范畴。《素问·奇病论》记载：“此肥美之所发也，此人必数食甘美而多肥也，肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”由此可见，《内经》时期的医者就对本病有了基本的认识。后经现代多位医者的不断研究，其中医发病病因与机制得到进一步阐释。孔畅等[5]认为此病以气虚为本，血瘀为标，气血失和乃疾病的根本病因，疾病后期气阴两伤，更易诱发各种变证。朱宇溪等[6]认为本病主要发病机制为脾、肺、肾阴虚燥热，不断耗气伤阴, 伤及心脏, 导致气阴两虚, 心体受损, 气、血、阴、阳匮乏，脏腑功能失调, 进而导致气滞、血瘀、痰浊、寒凝，痹阻心脉。郭仪等[7]认为，脾气虚则无力推动血液运行，而导致气虚血瘀，治宜采用补法, 健脾益气，同时佐以理气、活血、化瘀之药。樊一波等[8]认为，益气、养阴、活血的单味中药或以益气养阴、活血化瘀通络为组方原则的复方治疗此病效果更显著。综上所述，现代多数医家普遍认为DCM的主要病机为气虚与阴虚，久则气血阴阳俱虚，进而导致瘀血、痰饮等病理产物痹阻心脉，心脉不畅，发为此病。

3 DCM中医病机研究

中华中医药学会糖尿病分会于2011年公布了《糖尿病中医诊疗标准》，将糖尿病的中医证型分为DM期与并发症期两大类，DM期可分为郁、热、虚三大类，并发症期又包括损证与诸多兼证[9]。

3.1DM期

3.1.1郁类 名中医裴瑞霞教授提出了以疏肝解郁为主的治疗大法，肝以血为体，以气为用，肝脏疏泄失常，气机郁滞，则肝阳化火化热，阴液亏损，阴虚燥热，发为此病，故应采取疏肝解郁健脾之法，以逍遥散为代表方进行治疗[10]。柴胡为逍遥散的君药，有疏肝理气之功效，柴胡的主要活性成分柴胡多糖对白细胞介素-1α(interleukin 1α，IL-1α)、白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)和肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)的生成以及衰老相关基因p53和p16的表达均有抑制作用，提示柴胡多糖可通过降低炎性细胞因子水平和氧化应激的产生，有效抑制炎症反应与细胞衰老[11]。其臣药当归的主要成分当归多糖(Angelica polysaccharide，AP)被发现可通过阻断NF-κB和p38MAPK，上调microRNA-143mRNA的表达，降低细胞内诱导型一氧化氮合酶(eNOS)的水平，减轻TNF-α诱导的MIN6细胞损伤[12]。

3.1.2热类 国医大师周仲瑛认为，消渴病以“热”为主，同时需鉴别“燥热”“湿热”“瘀热”[13]。“瘀血”是此病重要的病理因素，瘀热相搏, 治当凉血与散瘀联合使用，采用清热通络, 凉血化瘀之法, 临床代表方剂为增液汤(zengye decoction，ZYD)。Wang等[14]使用ZYD对糖尿病大鼠进行治疗，发现HepG2细胞、C2C12肌管细胞和3T3-L1脂肪细胞对葡萄糖的摄取显著增加，提示ZYD可通过调节骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖代谢，缓解胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)。

3.1.3虚类 我国近代中医名家施今墨先生认为，消渴病以阴虚燥热为本，火炎于上，水亏于下，水火不相既济，热伤于阴，终致津液亏耗，日久则气阴两虚，应采用益气养阴清热之法，治以甘寒生津之方，如生脉散(shengmai powder，SMP)[15]。现代医者据此对相关机制进行研究，Zhang等[16]通过数据网络的构建与分析发现，SMP能够调节与糖代谢、脂代谢、炎症反应、氧化应激等相关的信号转导途径，通过调节Bcl-2家族的内源性或外源性凋亡途径或因子，抑制细胞凋亡，从而延缓扩张型心肌病的发展。

3.2并发症期 国医大师徐经世把糖尿病分为初、中、晚三期，晚期脾虚日甚，气血化生匮乏，病变必由脾及肾，肾气亏耗，阳气外泄，寒自内生，或夹痰湿、瘀血等实邪，但病机仍以脾肾亏虚、正气不足为主，可予六味地黄丸(liuwei dihuang pill，LWP)加减治疗[17]。LWP的君药熟地黄可逆转糖尿病大鼠肝脏磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶mRNA表达的增加与糖原含量的降低，促进内皮细胞增殖，山药可改善胰岛素抵抗，牡丹皮对血管内皮细胞有保护作用，泽泻可调节免疫、抗炎，茯苓抑制ROS生成，具有抗脂质过氧化作用，LWP可抑制肝脏中糖异生酶的活性，增强胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)和胰岛素受体底物-2(insulin receptor substrate 2，IRS-2)的表达，改善IR，保护血管内皮细胞[18]。

4 中药防治DCM的药理机制研究

4.1抑制氧化应激，减轻炎症反应，抑制心肌细胞凋亡 氧化应激是糖尿病心肌病的发病机制之一，氧化与抗氧化作用失衡可导致IR，线粒体与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶产生过多的活性氧(ROS) ，同时基质金属蛋白酶的激活、促纤维化基因表达和NF-κB过度激活等多种异常引起心肌细胞坏死，诱发间质胶原沉积，进而加速心肌间质纤维化进程，并增加血管扩张性病变发生率。

中药可通过抑制氧化应激，提高抗氧化能力，减轻炎症反应。Tao等[19]研究发现，丹参酮ⅡA(Tanshinone ⅡA)可通过抑制糖尿病大鼠血液中的葡萄糖，调节蛋白78(GRP78)和内质网应激标志物C/EBP同源蛋白(CHOP)凋亡信号通路，提高超氧化物歧化酶(SOD)活性，阻止线粒体结构损伤和肌原纤维紊乱，达到抑制氧化应激的目的。而银杏叶(ginkgo biloba，GB)提取物如白果内酯、银杏内酯可通过调节抗氧化酶的表达，抑制氧化应激，同时抑制IL-1、IL-6和TNF-α等多种促炎细胞因子的表达，发挥抗炎作用[20]。参麦注射液中的有效单体成分麦冬皂苷D(OP-D)也可通过激活PI3K/Akt/eNOS信号通路和抑制NF-κB信号通路，减少乳酸脱氢酶和肌酸激酶的产生，发挥抗氧化和抗凋亡作用，减轻氧化应激，促进受损心肌结构的恢复[21]。Wu等[22]通过分析天然多酚姜黄素(curcumin，Cur)治疗糖尿病大鼠的相关机制，最终得出结论，Cur可抑制ROS的产生，使抗凋亡蛋白如bcl-2蛋白表达增加，减少心肌细胞凋亡，同时减少心肌脂质堆积，明显改善心肌肥厚。而穿心莲内酯(andrographolide，Andro)可通过抑制NADPH氧化酶(NOX)的激活和增强核因子红系2相关因子(NRF2)的表达，抑制ROS的产生，减少心肌细胞凋亡，改善心肌纤维化和心肌肥厚，且抑制细胞凋亡的临床疗效随剂量增加而提高[23]。黄芪多糖(astragalus polysaccharide,APS)则通过减少内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ER stress)和未折叠蛋白反应(UPR)，调节PERK-ATF6-CHOP信号通路，从而达到减少细胞凋亡的目的[24]。

4.2抑制RAAS系统过度激活 高糖条件下体内的血管紧张素Ⅱ(angiotension Ⅱ,Ang-Ⅱ)、 心钠素(atrial natriuretic peptide,ANP)、B型利钠肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、儿茶酚胺(catecholamine,CA)以及调节血管收缩的内皮素(endothelin-1,ET-1)均显著升高，导致RAAS系统的过度激活，加速心肌纤维化进程。

Meng等[25]通过对由当归、牛膝、黄芪、党参、石斛、玄参、金银花与甘草组成的通塞脉片(tongsaimai,TSM)进行研究，发现TSM可显著降低AngⅡ和醛固酮水平，同时抑制转化生长因子-β(transforming growth factorβ,TGF-β)和TNF-α表达，抑制心肌肥大和胶原沉积，延缓心肌组织形态学改变。另有研究表明，去甲乌碱联合姜辣素(higenamine-gingerol,HG-GR)具有下调RAAS系统相关分子Ang-Ⅱ、ALD、ET-1水平和上调LKB1/AMPKα/Sirt1途径表达的作用，可减轻线粒体呼吸功能损害与能量代谢紊乱，促进心肌能量代谢与线粒体能量代谢[26]。

4.3调节胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是指胰岛素协助机体靶细胞(包括肝细胞、肌细胞、脂肪细胞和血管内皮细胞)摄取和利用葡萄糖的能力低下。Pan等[27]基于网络药理学的方法对由黄连、干姜、人参、甘草、半夏、桂枝和大枣组成的黄连汤(huanglian decoction，HLD)的多组分、多靶点进行鉴定，并分析各组分、靶点与代谢途径，研究发现HLD可以调节GLUT4、INSR、MAPK1等靶基因及胞嘧啶、L-肉碱、葡萄糖、柠檬酸和苯丙酮酸等不同代谢产物，增加胰岛素分泌，改善IR指数和胰岛素敏感性，增强抗氧化能力，减少糖尿病并发症。另有临床试验表明，由茯苓、桂枝、白术、甘草组成的苓桂术甘汤(lingguizhugan decoction，LGZG)通过调节肠道菌群，提高糖尿病患者的食欲，增加能量摄入，进而调节脂肪合成与β氧化的基因表达，改善胰岛素抵抗[28]。

4.4改善代谢异常 游离脂肪酸摄入与利用失衡会持续刺激胰岛素分泌，诱发胰岛素抵抗，导致脂质代谢异常，进而产生心肌脂毒性，表现为心肌细胞脂质堆积、线粒体功能障碍、氧需量增加和活性氧过度生成。4-O-甲基和厚朴酚(4-O-methyl honokiol)是从厚朴中分离到的木脂素类化合物，为PPARγ的激动剂，可抑制NF-κB的活性。Zheng等[29]使用4-O-Methyl honokiol对糖尿病大鼠进行治疗，发现高糖高脂导致的氧化应激、炎症反应和脂毒效应明显得到抑制，提示其主要机制是通过激活AMPK/CPT1介导的脂肪酸氧化，改善脂质代谢，调节脂质功能紊乱，降低骨骼肌脂毒性。同时，糖尿病患者体内的葡萄糖转运蛋白严重不足，使心肌细胞葡萄糖利用率降低。胰岛素可抑制糖原分解，刺激糖原合成，减少糖异生，促进糖代谢，而胰岛素抵抗使糖代谢过程失调。Cui等[30]研究发现，黄芩、黄连可调节代谢谱和MAPK/PI3K/Akt信号通路，进而改善糖脂代谢，二者的联合提取物通过调节与糖代谢相关的酶活性，缓解葡萄糖消耗和摄取的减少，改善胰岛素抵抗并调节血脂。

4.5调节心肌微血管内皮细胞功能 微血管血流受损、持续性高血糖和ROS的过量生成，促使血液中的NO含量下降，血管活性因子和血管内皮生长因子表达紊乱，导致微血管内皮功能障碍，供血减少，中小动脉损伤，进而加速心肌纤维化和心功能不全的发生。Khan等[31]研究发现，汉黄芩素(wogonin)可上调内皮型eNOS的活性，提高血管内皮NO的生物利用率，舒张血管，减少胶原沉积，下调ANP和TGF-β1的表达。Zhai等[32]观察了葛根丹参提取物(gegen-danshen extract，GD extract)对左冠状动脉前降支结扎造模的心肌梗死大鼠的心肌保护作用，结果表明该提取物通过上调VEGF/VEGFR2信号通路，促进心肌梗死边缘区血管的生成，改善心肌微循环。Zhao等[33]采用麝香通心滴丸(musk tongxin dropping pills，MTDP)对糖尿病大鼠进行治疗，发现MTDP干预可增加胱硫醚-C-裂解酶的表达，明显改善外周微血管血流量和微循环，改善心肌细胞排列紊乱，改善心肌纤维化和微栓化，对心肌重构和微循环障碍有积极作用。此外，有研究发现人参皂苷Re可激活p38MAPK、ERK1/2和JNK信号，抑制心脏微血管内皮-间质转化，具有预防血管病变和修复内皮细胞损伤的作用[34]。

4.6抑制心肌纤维化 人参皂苷Rh2可通过激活高糖培养的心肌细胞中的PPARδ，下调转录激活因子STAT3的表达，抑制心肌纤维化[35]。苦参碱(matrine，MT) 通过抑制ROS/TLR-4、ATF6及TGF-β1/Smad信号通路的激活，减少心肌细胞凋亡相关蛋白如caspase-8和caspase-3的表达，抑制缺氧/复氧(hypoxia/reoxygenation，H/R)诱导的大鼠心脏微血管内皮细胞(CMECs)凋亡及纤维细胞的生成，发挥抗心肌纤维化的作用[36]。僵蚕中提取的1-脱氧诺吉霉素(1-deoxynojimycin，1-DNJ)抑制N-乙酰氨基葡萄糖(N-GlcNAc)的形成和降低底物浓度，降低纤维化相关细胞因子的表达水平，抑制心肌纤维化[37]。

5 小结与展望

综上所述，DCM是一种多因素、多机制参与的疾病，中药防治DCM具有多成分、多靶点、多途径的特点，在氧化应激、炎症反应、RAAS异常激活、心肌微血管内皮细胞病变、细胞凋亡、心肌纤维化等方面均发挥重要作用。但目前有关DCM的研究以动物实验为主，且糖尿病心肌病大鼠模型不统一，动物实验的流程及动物选择、药物应用均缺乏统一标准，亟需出台标准统一的糖尿病心肌病动物造模及评价指标。此外，临床研究的数据还较为缺乏，下一步可针对DM患者最常见的中医证型开展严格的RCT研究，深入探讨中药对DCM的预防与治疗作用。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。