肾性贫血的中医药治疗进展

冯丽星，雷根平，董 盛

(1. 陕西中医药大学第一临床医学院，陕西 咸阳 712046；2. 陕西中医药大学附属医院，陕西 咸阳 712000)

肾性贫血(renal anaemia,RA)是慢性肾功能不全发展至终末期过程中常见的并发症，其发病机制复杂，主要是促红细胞生成素(EPO)的相对不足，其他包括绝对和功能性缺铁、叶酸和维生素B12缺乏、红细胞寿命缩短以及尿毒症环境对红细胞生成抑制等因素[1]；随着肾功能不断下降，贫血程度逐渐加重，严重影响患者生活质量，加重个人及社会经济负担，并且增加心血管事件的发生率及病死率[2]，因此，积极有效地纠正贫血对慢性肾脏病(CKD)患者有着重要意义。目前，中医药治疗RA的研究不断取得进展，在改善患者症状、提高生活质量、降低患者病死率等方面有着不可替代的优势,现将近年来的治疗进展总结如下。

1 病因病机

中医将肾性贫血归属于虚劳、血劳、血虚等证范畴。马鸿杰认为RA发病以脾肾亏虚为本，瘀血阻络为标[3]；肾为先天之本，主骨生髓可化生血液，《诸病源候论》记载:“肾藏精, 精者, 血之所成也。”脾胃为后天之本，气血生化之源，《灵枢·决气》中提到:“中焦受气取汁,变化而赤,是谓血。肾中精气亏虚，日久及之脾胃，脾肾俱损，气血生化乏源，可发为血虚证。”李秀典等[4]通过总结李维民教授的临床经验，认为RA的病位虽涉及五脏,但主要责之于肾，究其根本是肾气亏虚、肾精不足；其病机关键一方面在于脾肾两脏功能衰败，精气不足，致使气血生化乏源,另一方面因湿浊瘀血蕴结,耗伤攻伐气血，总属虚实夹杂,正虚为本,邪实为标；马晓燕认为“毒瘀肾络”是慢性肾脏病RA患者中后期的主要病机，水湿、瘀血等内毒停聚，致使脾肾气血阴阳俱损，病程日久，肾络痹阻，无以统摄化生气血，血虚更甚[5]；刘玉宁认为RA属中医微型癥积证，并将其病机的形成归纳为“虚、痰、瘀、毒”四大因素，以病机为要，制定出“体因并治、攻补兼施”的治疗原则，擅用大剂量黄芪益气补虚，辅以桃仁、红花、川芎、鸡血藤、水蛭等活血化瘀药,同时重视蒲公英、土茯苓、夏枯草等清热解毒类药物的应用[6]。

2 辨证论治

2.1补脾益肾，培本固元 纵观各医家对RA病机的认识，脾肾虚衰是其病机根本，故以补脾益肾，培本固元为基本治则。曹式丽从脾肾论治，临床上常用生血丸、八珍汤和六味地黄丸加减，共奏脾肾同补，益气补虚之功[7]；叶景华针对RA的治疗以健脾益肾为根本大法，药用党参、黄芪、紫河车、熟地黄、黄精、杜仲、人参、茯苓、白术、甘草等药物补益脾肾，以助气血的化生，并注重像巴戟天、肉苁蓉、菟丝子等补阳药的加入，脾阳生则阴长,血乃旺矣[8]。

2.2去菀陈莝,祛瘀生新 李樊荣等[9]认为RA的治疗不仅要从益肾健脾原则入手，更要遵从“去菀陈莝”法，使瘀血去，新血生，恰如《血证论》所言“瘀血不去, 则新血断无生理”，在临床治疗中应用保元活血汤，药用桃仁、红花、丹参、赤芍、半夏、陈皮等化瘀除痰，应用大黄通腑泻下使瘀血、湿浊等毒素排出体外。

2.3利湿除痰,泻浊排毒 张睿华[10]以“浊毒瘀阻肾络”立论，认为浊毒包括水湿痰浊瘀血等，是致病因素也是病理产物，治疗上重视泻浊排毒；张大宁认为尿毒症期RA患者主要病机为湿浊、浊毒上逆，可见恶心、呕吐、嗜睡、烦躁不安甚至谵语等症状，治疗上把“通腑排浊”和“倡导清除法”相结合，利用“活性炭”吸附原理,将“大黄炭、海藻炭、蒲黄炭”等炭类药应用其中,配合中药灌肠疗法,可有效排出体内毒素,降低肌酐、尿素氮[11]。

3 中医药治疗肾性贫血

3.1基本方加减治疗 刘浩[12]将82例肾性贫血患者采用随机分组法分为促红素治疗组和中药治疗组各41例，促红素组给予促红细胞生成素治疗，中药治疗组在促红素治疗组基础上加用滋肾益血方(黄芪、大黄、砂仁、鹿角胶、龙眼肉、地龙、阿胶、淫羊藿、太子参、熟地黄)，2组疗程均为2个月，结果显示中药治疗组总有效率为92.7%，远高于促红素治疗组，且腹痛、头痛、恶心、呕吐等不良反应发生率明显低于促红素治疗组，提示其安全性更高。王齐龙等[13]对随机数字表法分组的54例中度RA患者给予西医治疗，包括一般常规治疗(低盐低脂饮食、积极治疗原发病、降尿蛋白等)和重组人促红素治疗，另54例在西医治疗基础上加用自拟化浊生血方(黄芪、当归、熟地黄、阿胶、沙苑子、菟丝子、鹿角胶、薏苡仁、茯苓、党参片、草果、厚朴、大黄、桃仁、红花、甘草片)，2组持续治疗8周后显示：中药组总有效率为85.2%,西药组为63.0%,中药组血红蛋白(Hb)、红细胞压积(Hct)、转铁蛋白饱和度(TSAT)等指标均优于西药组,而血肌酐(SCr)与尿素氮(BUN)水平明显低于西药组。吴心虹等[14]予以补肾养血祛浊方(淫羊藿、鹿角胶、熟地黄、当归、黄芪、茯苓、大黄、补骨脂、鸡血藤等)对腺嘌呤建立的RA模型大鼠灌胃，治疗4周后，检测到大鼠Hb、TAST、EPO水平明显升高,铁蛋白(Fer)、BUN降低，SCr、血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)明显降低；目前NGAL是被证实参与介导铁代谢途径[15]，可能是反应铁代谢的新型指标及RA的潜在作用点；该实验结果显示补肾养血祛浊方能降低血清及肾脏NGAL水平,改善铁代谢状态,保护肾功能,从而纠正贫血。

3.2中成药治疗 何香芝[16]在观察百令胶囊治疗RA临床疗效的研究中，将76例入组的长期行维持性血液透析(MHD)治疗的RA患者分为西医治疗组和中成药治疗组，西医治疗组给予规律血液透析，3次/周，每次透析治疗结束后给予促红素皮下注射，每次30～50 IU/kg，中成药治疗组在西医治疗组基础上联用百令胶囊，2组均持续治疗3个月，结果发现中成药治疗组的Hb、HCT、血清铁蛋白(SF)、转铁蛋白饱和度(TS)等贫血指标水平高于西医组，同时氧化应激指标超氧化物岐化酶(SOD)高于西医组，丙二醛(MDA)低于西医组，提示百令胶囊可调节RA患者氧化应激反应，认为其可能原因在于百令胶囊为发酵虫草粉，可补充人体因透析丢失的多种必需氨基酸，增强细胞免疫功能，降低氧化应激反应，进而改善营养不良状态，提高EPO反应性，最终起到改善贫血的效果。一项单中心前瞻性随机对照研究[17]，将入组的RA湿热证患者随机分为西药组和清肾颗粒组，2组均给予铁剂、促红素等西医基础治疗，清肾颗粒组在此基础上给予清肾颗粒(白花蛇舌草、白术、大黄、丹参、猪苓、茯苓、益母草、茵陈、黄连等)口服，2组均连续治疗12周，结果发现治疗后清肾颗粒组中医证候积分明显改善，Hb、HCT、红细(RBC)水平显著升高，白细胞介素-6(IL-6)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、铁调素(Hepcidine)、血清生长分化因子-15(GDF-15)水平较治疗前下降，且均优于西药组，提示在湿热证RA患者的治疗中联合清肾颗粒能有效改善贫血状态，其可能的机制是通过对炎症/铁调素轴的干预，减轻体内炎症状态，纠正铁代谢紊乱，从而促进红细胞生成。李春峰等[18]在对RA患者的治疗研究中发现，健脾生血颗粒联合左卡尼丁治疗后患者血清中SCr、BUN、可溶性转铁蛋白受体(sTfR)水平显著降低，Hb、HCT、RBC、SF、TSAT水平显著升高，均明显优于单纯应用左卡尼丁治疗，提示健脾生血颗粒联合左卡尼汀治疗RA能显著提高患者肾功能，改善铁缺乏状态。之外，有实验研究显示健脾生血颗粒可降低红细胞脆性，有效纠正贫血，具有一定的临床推广应用价值[19]。

3.3中医特色疗法治疗 中医特色疗法包括针刺、艾灸、穴位贴敷、穴位注射、中药灌肠等多种治疗方法 ，其历史悠久，疗效肯定，具有简、便、廉、验的独特优势，在RA的治疗中同样应用广泛且疗效显著。程瑶[20]予以EPO足三里穴位注射治疗肾性贫血患者，观察其临床疗效，并与EPO皮下注射对比，结果显示穴位注射组血清Hb水平升高，SCr、BUN、CRP水平下降，且都优于皮下注射组；推测足三里穴位注射，可能通过减轻机体微炎性反应，改善EPO抵抗, 进而增强EPO疗效。谭云芝[21]给予CKD4期RA患者促红细胞生成素等常规治疗联合黄芪注射液穴位注射，对照组仅给予促红细胞生成素等西医常规治疗，治疗组Hb、HCT、网织红细胞计数(Ret)水平升高优于对照组,EPO治疗用量低于对照组，提示在常规治疗的基础上,联用黄芪注射液穴位注射治疗可以提高RA患者的临床效果,并降低EPO的使用量；扈瑞春等[22]观察清肾汤保留灌肠结合西医治疗RA患者的临床疗效，结果显示中医证候积分,贫血指标Hb、HCT、SF、肌肝(Cr)及微炎症指标hs-CRP相较治疗前改善明显，认为清肾汤保留灌肠可改善患者微炎症状态。

4 常用中药配伍及现代研究

4.1黄芪、当归 黄芪味甘性温，入脾肺经，是历代医家学者公认的“补气之最”，《神农本草经》将其列为补气上品，《汤液本草》中写道“又补肾脏元气”，《日华子本草》更指明黄芪可助气长筋骨，长肉补血；用于治疗气血亏虚、表虚自汗、食少便溏、中气下陷等脾肺气虚证。临床上应用广泛的黄芪注射液为黄芪有效成分提取制成，含黄芪多糖、黄芪皂苷、黄芪黄酮等有效活性成分，具有较好的免疫调节作用，能促进造血干细胞的增殖和向红系与粒系细胞分化，减轻氧化应激状态，改善肾功及贫血，并且能通过抑制炎症反应,改善营养不良,减轻促红素抵抗[23-26]。高丽华等[27]研究发现在西医治疗基础上加用黄芪注射液可以明显改善维持性血液透析患者体内的抗氧化水平，部分改善贫血状况，并呈剂量相关性。

当归味甘、辛，气温，《日华子本草》言其“治一切风，一切血，补一切劳，去恶血，养新血”；《景岳全书》中载“其味甘而重，故专能补血；其气轻而辛，故又能行血”；《本草崇元》里写道：“独当归言煮汁饮之者，以中焦取汁变化为赤，则为血。”现代药理研究显示当归能促进多种造血干细胞增殖分化、延缓其衰老，改善造血微环境，并有保护肝、脾、胸腺等造血器官的作用[28-29]；动物实验研究发现，当归多糖(ASP)能刺激内源性肾脏、肝脏EPO产生及骨髓单个核细胞EPOR mRNA的表达,促进红细胞生成，并且加强组织铁的利用,升高血清铁水平,进而纠正贫血状态[30]。

黄芪配伍当归取自李东垣补血名方当归补血汤；黄芪味甘而薄，大补脾肺之气以资化源，当归味厚，养血以和营，气血相互化生，气旺则血壮，正如《内经》所言“有形之血不能速生，生于无形之气，阳生阴长，是之谓尔。”现代研究发现当归补血汤在肾性贫血、肿瘤相关性贫血、化疗相关性贫血等多种贫血的治疗中均有确切疗效。李晓东[31]研究发现当归补血汤能促进造血细胞形成，显著提升Hb、SF、TSAT等贫血指标水平；赵立昌[32]研究显示在西医基础上联合当归补血汤治疗RA较单纯应用西医治疗的疗效更为显著。

4.2川芎、鸡血藤 川芎，《本草汇言》曰“味辛性阳，气善走窜而无阴凝黏滞之态，岁入血分，又能去一切风，调一切气，谓之血中气药”，主活血行气，祛风止痛。现代药理研究也证实了川芎活血祛瘀的作用，还有研究发现川芎提取物有抗氧化、免疫调节功能，对血液系统有一定程度的保护作用[33]。鸡血藤味苦、甘温，归心、脾、肝经，《饮片新参》记载其“去瘀血，生新血，流利经脉”，主行血补血。现代药理研究发现鸡血藤能刺激造血祖细胞增殖分化[34],促进T淋巴细胞分泌EPO样生长因子，增加红细胞生成及成熟,维持红细胞的相对稳定而发挥补血作用[35]。慢性肾衰竭RA患者乃脾肾气血虚衰日久，血瘀浊毒等相互胶结，阻滞气机，盘踞三焦，缠绵反复，故治疗上应攻补兼施，补中有行；川芎配伍鸡血藤共奏通行气血、祛瘀补血之效，瘀血去则新血生，气血通达则贫血得以改善。

5 思考与展望

RA病机主要在于脾肾两脏气血虚衰，病程迁延日久，痰、湿、瘀血、浊毒等病理产物相互胶结，蓄积于人体，病势缠绵反复，治疗上当以健脾益肾、培元固本为基本治则，同时重视泻浊排毒，攻补兼施，标本兼顾；并且在治疗过程中应当时时顾护胃气，古语言“虚劳日久,诸药不效,而所赖以无恐者,胃气也”，李东垣在《脾胃论》认为“脾胃乃元气之腑，无所伤始能滋养元气；若伤脾胃之气，则元气不能充，而诸病之所由生”，脾胃乃后天之本，气血生化之源，气机升降之枢纽，若脾胃健运，气机升降有常，则气血有所化源，口服药物也能更好地吸收起效，痰瘀浊毒也能更好地排出体外；临床用药也当尽量和缓轻清，慎防人参、鹿茸、鳖甲等峻补药物，当以“黄芪、党参、太子参、白术、山药”等平补药为主。

目前西医治疗RA主要以为红细胞生成刺激剂(ESA)与铁剂为主，虽然其有确切的临床疗效，但因价格昂贵、不良反应多以及EPO低反应性等问题, 使其在临床应用上难免受限；RA治疗的新型药物，以罗沙司他为代表的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitors,HIF-PHI)已于中国上市并用于临床治疗，其短期疗效较好，但长期疗效及安全性仍需要更多的临床数据验证[36]，其他有前景的治疗方法像铁调素拮抗剂、EPO 基因治疗等仍在进一步研究中。

近年来，中医药在RA的治疗中疗效肯定，与单纯西医治疗相比，中医药联合西医常规治疗在减轻患者临床症状、改善贫血状态、降低病死率方面效果更加显著，且不良反应少，临床应大力推广中西医结合治疗模式，充分发挥中医药优势。但现有的临床研究以疗效观察居多，对于单味中药有效成分及中药复方作用机制的研究较少，且存在实验设计不足、样本量少、疗效评价标准不统一等问题，因此，在以后的研究中应更加注重临床与药理的紧密结合，切合研究热点，合理利用现代科技技术，规范实验设计，以期更深入地探析中医药对RA的干预机制，不断为临床治疗提供丰富的理论和数据支撑，促进中医药在RA治疗领域的发展。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。