社区应用沙库巴曲缬沙坦在心血管疾病中的应用体会

宋春莹,那开宪（1.北京市朝阳区小红门社区卫生服务中心,北京 10003;.首都医科大学附属北京朝阳医院,北京 10000）

自从血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）问世并应用于心力衰竭的治疗，不仅降低了心力衰竭患者死亡率，而且能够改善心力衰竭患者的预后，并成为心力衰竭治疗的基石。但是心力衰竭的预后仍未得到明显改善，其死亡率仍然很高，5年死亡率50%，与恶性肿瘤相当。沙库巴曲缬沙坦钠（诺欣妥）是心衰领域近20年来突破性的创新心血管治疗药物，与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）比较，可明显改善心衰患者住院率及死亡率，逆转心室重构，大大动摇了ACEI治疗心衰基石作用，目前诺欣妥已经取代ACEI成为治疗心力衰竭的首选药物[1-4]。诺欣妥还具有双重降压作用，研究表明诺欣妥对老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心衰、高血压合并糖尿病、高血压伴肥胖者及难治性高血压具有独特的降压效果[3-5]。近些年来，国内外指南一致推荐诺欣妥作为慢性心力衰竭及高血压的一线治疗药物[2-5]。从2017年至今，本中心应用诺欣妥治疗射血分数降低及射血分数保留的心力衰竭和高血压患者13例，取得了较好疗效，现将资料完整的9例患者病例情况进行总结，并结合文献谈谈治疗体会。

1 病例情况

1.1 病例1 男性，76岁，高血压30余年，2型糖尿病10年、高脂血症20年。一直服用：拜新同30mg qd、二甲双胍0.5g tid、拜糖平50mg tid、阿司匹林肠溶片0.1g qd、立普妥20mg qd，血压、血脂及血糖控制满意。患者于10年前因劳累出现间断性心慌、胸闷、气短，严重时夜间不能平卧，伴有下肢水肿，经某三甲医院住院治疗，诊断为“高血压心脏病，2型糖尿病，心功能Ⅲ级”。给予西地兰强心、硝酸甘油静点扩张血管、呋塞米利尿、富马酸比索洛尔降低心室率、缬沙坦降压、螺内酯改善心室重构及二甲双胍、拜糖平降糖等治疗后，好转出院。出院后一直服用消心痛10mg qd、二甲双胍0.5g tid、拜糖平50mg tid、缬沙坦80mg qd、富马酸比索洛尔2.5mg qd、立普妥20mg qn、呋塞米20mg qd、螺内酯20mg qd。出院后几乎每1-2年都因感染或劳累诱发慢性心力衰竭急性失代偿住院治疗。5年来住院期间超声心动图示心脏功能逐渐下降，LVEF56%→48%→35%。2个月前患者无明确原因感到心悸、气短、心慌、胸闷加重，夜间不能平卧，门诊检查心电图为房颤，以心功能不全收入院。入院查体：T：36.5℃，脉率：92次/分，R：24次/分，BP：130/80mmHg；高枕卧位，口唇发绀，颈静脉充盈；双肺呼吸音粗糙，下肺野闻及细小水泡音；心界向左侧扩大，心率约100次/分，房颤律，二尖瓣区闻及3级吹风样杂音；肝脾未触及；双下肢可凹性浮肿（+）。TC：3.63mmol/L，LDL-C：1.82mmol/L，TG：1.76mmol/L。肝、肾、甲状腺功能、血糖及电解质均在正常范围，NT-proBNP：2926pg/ml。超声心动图：全心增大以左心为著，左室舒张末内径74mm，左室壁运动弥漫性减低，二、三尖瓣中度反流，轻度肺动脉高压，LVEF：34%。住院后持续心脏监护均为房颤率，考虑患者房颤有一段时间了，服用华法林抗凝治疗。给予地高辛0.125mg qd，富马酸比索洛尔加量（2.5mg qd→3.75mg qd），消心痛10mg qd，加大利尿剂剂量。经过治疗，患者心室率得以控制，但是患者心慌、气短、胸闷及夜间不能平卧症状不见好转。于是停用缬沙坦，给予诺欣妥50mg bid。次日上午查房，患者告诉医生心悸、气短、胸闷症状明显好转，尿量比之前明显增加，前几天每日尿量1200ml，昨日尿量达1500ml，体重减了1kg。第2天患者能够平卧入睡，1周后患者能够下地活动，做6分钟步行试验450米，2周后达600米，查超声心动图，LVEF：36%，NT-proBNP：864pg/ml。将诺欣妥增加至75mg bid，当日患者感到头晕、乏力，立即测量血压98/64mmHg。嘱患者床上休息后症状缓解，坐起血压100/66mmHg，站起血压94/62mmHg，患者又感到头晕、乏力。将诺欣妥剂量恢复至50mg bid后，患者活动后上述症状消失，服药2周后患者感到身上有力气了，做6分钟步行试验1100米。2周后将诺欣妥剂量增加至75mg bid，患者又感到头晕、乏力，测量血压90/60mmHg。嘱患者卧床休息，再度活动，患者仍感到头晕、乏力，测量血压92/60mmHg。将诺欣妥剂量恢复至50mg bid后，患者活动后上述症状消失。查超声心动图，LVEF：42%，NT-proBNP：324 pg/ml。1个月后将诺欣妥剂量增加至75mg bid，患者又感到头晕、乏力，测量血压90/60mmHg。又将诺欣妥剂量恢复至50mg bid后，患者活动后上述症状消失。2个月后超声心动图示LVEF为46%。患者一直在门诊随访，一直服用诺欣妥上述剂量药物，目前患者在家里能够做家务及每日上农贸市场采购均无任何不适。

1.2 病例2 男性，70岁，高血压35年，一直服用拜新同30mg qd治疗，血压控制满意，8年前因急性前壁心肌梗死在某医院放置支架2个，术后一直按冠心病二级预防治疗。4年前因劳累感到心慌、胸闷、气短住院，超声心动图示左室舒张末内径66mm，LVEF34%，诊断：收缩功能低下心力衰竭，给予络活喜5mg qd、倍他乐克25mg bid、鲁南欣康20mg bid、地高辛0.125mg qd、立普妥20mg qn、呋塞米20mg qd及安体舒通20mg qd治疗。心力衰竭症状得以控制，一直按此治疗方案治疗。之后反复因情绪、劳累等因素加重心力衰竭，于上级医院或社区医院住院治疗。1年前因劳累致心衰加重住社区医院，当时NT-proBNP为3662 pg/ml、超声心动图示左室舒张末内径68mm，LVEF32%，6分钟步行试验152米。停络活喜，给予诺欣妥100mg bid，其余治疗药物不变。1周后患者心慌、胸闷、气短症状明显好转，NT-proBNP为1654pg/ml，2周后能够下地上卫生间，6分钟步行试验456米，NT-proBNP 824pg/ml；将诺欣妥增加至150mg bid，患者无任何不适。2周后，查肝肾功能正常，NT-proBNP 186pg/ml，超声心动图示左室舒张末内径61mm，LVEF36%。4周后将诺欣妥增加至200mg bid，患者无任何不适。近1年来患者没有因心衰再次住院。上个月做超声心动图示左室舒张末内径58mm，LVEF41%。

1.3 病例3 男性，69岁，高血压30年，一直服用拜新同30mg qd、缬沙坦80mg qd，血压控制满意。4年前因急性前壁广泛心肌梗死在某医院做心脏搭桥手术，术后一直给予冠心病二级预防治疗。2年前因上呼吸道感染致心慌、胸闷、气短、不能平卧住院，超声心动图示左室舒张末内径78mm，LVEF29%，诊断：收缩功能低下心力衰竭，给予头孢他啶抗炎，缬沙坦80mg qd、倍他乐克25mg bid、万爽力20mg tid、鲁南欣康20mg bid、地高辛0.125mg qd、立普妥20mg qn、呋塞米20mg qd及安体舒通20mg qd治疗，心衰得以控制。出院后一直按上述药物治疗，之后多次因情绪、劳累等因素加重心力衰竭，于上级医院或社区医院住院治疗。1年前又因劳累诱发心衰住社区医院，NT-proBNP 12856pg/ml，超声心动图示左室舒张末内径78mm，LVEF28%，6分钟步行试验62米。将诺欣妥替换缬沙坦，剂量100mg bid，其余治疗药物不变。1周后患者心慌、胸闷、气短症状明显好转，NT-proBNP 8864pg/ml；3周后能够下地上卫生间，6分钟步行试验358米，NT-proBNP 4528pg/ml。将诺欣妥增加至150mg bid，患者无任何不适，查肝肾功能正常，NT-proBNP 1258pg/ml，超声心动图示左室舒张末内径74mm，LVEF32%。4周后将诺欣妥增加至200mg bid，患者无任何不适。近1年来患者没有因心衰再次住院。上个月超声心动图示左室舒张末内径68mm，LVEF36%，6分钟步行试验1200米。

1.4 病例4 男性，44岁，诊断扩张型心肌病、心力衰竭6年，心房颤动2年。一直服用万爽力20mg tid、华法林2.5mg qd、富马酸比索洛尔2.5mg qd、地高辛0.125mg qd、呋塞米20mg qd、螺内酯20mg qd及福辛普利钠5mg qd治疗。6年来患者多次因情绪、感染、劳累等因素加重心力衰竭，反复住院治疗。多次做超声心动图示左室舒张末内径72mm→82mm，LVEF22%→29%。6个月前又因劳累诱发心衰到某大医院急诊科，因医院无床位，建议到社区医院住院治疗，经心内科会诊建议患者服用沙库巴曲缬沙坦钠替代福辛普利，剂量从25mg bid起始服用。入院查体：T：36.6℃，脉率：94次/分，R：22次/分，BP：110/66mmHg；高枕卧位，口唇发绀，颈静脉充盈；双肺呼吸音粗糙，下肺野闻及细小水泡音；心界向左侧扩大，心率约104次/分，房颤律，二尖瓣区闻及3级吹风样杂音；肝脾未触及；双下肢可凹性浮肿（+），双下肢及上肢可见0.5-2cm大小散发皮疹。患者告诉医生这是神经性皮炎，目前已经稳定，不用治疗。超声心动图示左室舒张末内径80mm，LVEF26%，NT-proBNP 9874pg/ml。按上级医院医嘱给予沙库巴曲缬沙坦钠替代福辛普利，剂量从25mg bid开始，其余药物治疗不变。3周后患者心衰症状明显好转，可以平卧入睡。超声心动图示左室舒张末内径78mm，LVEF28%，NT-proBNP 2242 pg/mL。准备将诺欣妥增加至50mg bid时，患者告诉医生四肢皮疹又犯了，特别痒，可见皮疹底部呈红色并高出皮肤。立即停服沙库巴曲缬沙坦钠，给予氯雷他定10mg qn口服，局部皮疹处涂抹糖酸莫米松乳膏对症处理，2周后皮疹呈褐色，无明显瘙痒。患者认为诺欣妥治疗有效，强烈要求再次应用诺欣妥，故尝试小剂量应用，给予12.5mg bid。服药第2天，皮疹复发，立即停服，给予氯雷他定口服，局部皮疹处涂抹糖酸莫米松乳膏对症处理，3周后皮疹才缓解。无奈又恢复福辛普利钠治疗。

1.5 病例5 女性，41岁，诊断扩张型心肌病、心力衰竭5年。一直服用万爽力20mg tid、富马酸比索洛尔2.5mg qd、地高辛0.125mg qd、呋塞米20mg qd、螺内酯20mg qd治疗。5年来患者多次因情绪、感染、劳累等因素加重心力衰竭，多次住院治疗。多次做超声心动图示左室舒张末内径69mm→78mm，LVEF30%→24%。8个月前又因劳累诱发心衰到某大医院急诊科，经强心、利尿、扩张血管等措施，心力衰竭得以控制，建议到社区医院继续住院治疗，经心内科会诊建议采用新的金三角治疗，即富马酸比索洛尔、螺内酯、沙库巴曲缬沙坦钠。这是国内外心衰指南一致推荐的治疗射血分数低下心力衰竭有效治疗方法。建议患者服用诺欣妥，剂量从25mg bid起始，富马酸比索洛尔2.5mg qd、螺内酯20mg qd。超声心动图示左室舒张末内径78mm，LVEF26%，NT-proBNP 12468pg/mL，6分钟步行试验125米。按上级医院医嘱给予诺欣妥25mg bid，其余药物治疗不变。服药次日，患者诉下床即感头晕、乏力，立即测量血压90/56mmHg。嘱患者床上休息后症状缓解，卧位血压100/66mmHg，站起血压90/56mmHg，患者又感到头晕、乏力。患者告诉医生服诺欣妥是在早饭后一小时服用的，近期饭量正常。医生告诉患者在服药前尽量多喝点水，并将下午服药时间改在晚饭后。晚上服药后，患者下床又感到头晕、乏力，立即测量血压88/50mmHg，卧床休息后症状缓解。医生将诺欣妥剂量调整至12.5mg bid后，患者下床活动未发生上述症状。服药4周后患者感到身上有力气了，做6分钟步行试验650米。复查超声心动图示左室舒张末内径75mm，LVEF28%，NT-proBNP 3658pg/mL。将诺欣妥调整至25mg bid，服药后患者又发生与上次相同情况，故恢复原剂量。3个月后患者感到体力比之前明显好转，超声心动图示左室舒张末内径74mm，LVEF30%，NT-proBNP 342pg/mL，6分钟步行试验1146米。医生将诺欣妥调整至25mg bid，患者服药后无任何不适。之后曾多次尝试将诺欣妥调整至37.5mg bid，患者均发生低血压伴头晕、乏力等症状，恢复诺欣妥原剂量后症状消失。至今患者一直服用诺欣妥25mg bid。目前患者生活能够自理，近8个月来未再次因心衰住院。

1.6 病例6 女性，77岁，发现高血压、糖尿病25年，一直服用二甲双胍及拜新同治疗，血压、血糖控制较为满意。10年前因急性前壁、高侧壁心肌梗死在某三甲医院做CABG（心脏搭桥术），术后一直服用二甲双胍0.5g tid、替米沙坦80mg qd、立普妥20mg qn、富马酸比索洛尔2.5mg qd及阿司匹林肠溶片100mg qd治疗。3年前因劳累后感到心慌、气短、胸闷到某大医院住院，诊断射血分数降低心力衰竭（LVEF35%）。经强心、利尿、扩张血管等治疗，心衰得以控制，一直服用地高辛0.125mg、呋塞米20mg qd、螺内酯20mg qd、鲁南欣康20mg bid及上述其他药物，但常因心衰加重，于上级医院或社区医院住院治疗。1年前又因劳累诱发心衰到某大医院急诊科观察治疗，糖化血红蛋白8.5%、空腹血糖8.2mmol/L、餐后血糖13mmol/L；超声心动图示左室舒张末内径70mm，LVEF32%，NT-proBNP 11642 pg/mL。请心内科医生会诊，建议新四联治疗（富马酸比索洛尔、螺内酯、达格列净及诺欣妥），二甲双胍基础上加用达格列净10mg qd控制血糖改善心衰，诺欣妥（初始剂量50mg bid）替代替米沙坦，并建议患者到社区医院观察治疗。到社区医院后医生遵上级医院医嘱治疗，治疗前6分钟步行试验320米。服药后患者血压、血糖均在正常范围内，但血肌酐较前升高（77umol/L→92umol/L），NT-proBNP 464 pg/mL。患者无任何不适，每日尿量1400毫升左右，体重维持在70公斤左右，6分钟步行试验950米，半个月后血肌酐下降至72umol/L；2周后将诺欣妥调整至100mg bid，患者无任何不适，血糖、血压在正常范围内，血肌酐70umol/L。1个月后将诺欣妥调整至200mg bid，患者血糖、血压正常范围内，血肌酐70umol/L，患者无任何不适。半个月前复查超声心动图示左室舒张末内径66mm，LVEF38%，NT-proBNP 166pg/mL，血肌酐68umol/L。

1.7 病例7 女性，70岁，发现高血压、糖尿病20年，冠心病支架术后6年。2年前因劳累后感到心慌、气短、胸闷在某三甲医院住院诊断为射血分数保留的心力衰竭（LVEF54%），经对症治疗心衰缓解。之后多次因劳累诱发心衰住院治疗，一直服用瑞舒伐他汀10mg qn、缬沙坦80mg qd、阿司匹林肠溶片100mg qd、富马酸比索洛尔2.5mg qd、二甲双胍0.5g tid、拜糖平50mg tid、呋塞米20mg qd、鲁南欣康20mg bid及螺内酯20mg qd。8个月前因劳累感到心慌、气短、胸憋，不能平卧入睡，诊断心衰，住社区医院。超声心动图示左室舒张末内径48mm，LVEF52%，NT-proBNP 8824pg/mL，空腹血糖10.8mmol/L，餐后血糖14mmol/L，糖化血红蛋白7.8%，入院后将拜糖平换成达格列净10mg qd，缬沙坦换成诺欣妥100mg bid，其余药物不变。2天后患者心慌、气短、胸闷等症状明显好转，能够平卧入睡。2周后复查超声心动图示左室舒张末内径46mm，LVEF54%，NT-proBNP 346pg/mL，空腹血糖4.8mmol/L，餐后血糖8.4mmol/L，测血压在正常范围内。将诺欣妥调整至200mg bid，患者无任何不适。近8个月患者血糖、血压及血脂维持在正常范围内，未因心衰再次入院。

1.8 病例8 男性，86岁，高血压病史30年，10年前因急性前间壁心肌梗死放置1枚支架，4年前因肺炎伴心慌、气短、胸闷于某大医院住院，诊断为射血分数保留性心力衰竭（LVEF61%），经消炎、利尿、扩张血管等措施治疗，肺炎治愈、心衰缓解。之后几乎每年均因呼吸道感染或劳累诱发心衰住院治疗。一直服用阿托伐他汀20mg qn、络活喜5mg qd、阿司匹林肠溶片100mg qd、富马酸比索洛尔2.5mg qd、呋塞米20mg qd、螺内酯20mg qd及依姆多60mg qd。1年前患者又因呼吸道感染伴发热、胸闷、气短、心慌、不能平卧入睡到社区医院看病。血常规示白细胞高，中性粒细胞86%；胸片示右下肺炎。以肺炎合并心衰住院治疗。超声心动图示左室舒张末内径48mm，LVEF58%，NT-proBNP 11346pg/mL。给予头孢他啶抗炎，将络活喜换成诺欣妥100mg bid，其余药物不变。第2天患者感到心慌、气短、胸闷症状明显好转，并能够平卧入睡。患者告诉医生，以往同样情况住院治疗需5-7天后心衰症状才能够缓解，真没有想到这一次恢复得这么快。2周后复查超声心动图示：左室舒张末内径46mm，LVEF60%，NT-proBNP 246pg/mL，将诺欣妥调整至200mg bid。1年来患者血压维持在正常范围内，未再因心衰住院治疗。

1.9 病例9 男性，68岁，发现高血压30年，近5年尿常规出现蛋白尿，近2年血肌酐升高122umol/L→132umol/L。近年来血压居高不下，一直服用拜新同60mg qd、缬沙坦80mg qd、盐酸特拉唑嗪4mg qd，螺内酯20mg qd，白天血压在160-180mmHg/90-110mmHg，夜间血压150-160mmHg/90-100mmHg。患者常常感到头晕、头昏、乏力，为此患者到多家大医院看病，均除外继发性高血压。半年前患者因头晕、头昏到大医院做脑MRI，示双侧基底节腔隙性脑梗死。2021年12月起将缬沙坦换成诺欣妥200mg Qd，血压降至140-150/90mmHg，患者头晕、头昏、乏力症状明显好转，感到头脑清醒多了。2周后将诺欣妥调整至400mg Qd，血压控制在130/80mmHg左右。坚持服用一个月后，动态血压监测：夜间血压控制在126/70-80mmHg，白天血压控制在130/80mmHg以下；复查血肌酐116umol/L。

2 讨论

诺欣妥是一流的双重作用分子，同时具有脑啡肽酶（NEP）抑制剂——沙库巴曲和血管紧张素II（AngII）AT1受体阻断剂——缬沙坦的双重作用，其通过抑制NEP及（AngII）AT1受体的双重作用机制，导致全身血管扩张、利尿和利钠作用增强，发挥降低血压和改善心力衰竭（HF）症状等重要作用。临床研究表明，相比于传统常规药物血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗，诺欣妥可以有效改善HFrEF患者的心功能及预后，同时具有较高的安全性。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》首次将血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）列入心衰治疗的Ⅰ类推荐。指出对于NYHA心功能Ⅱ-Ⅲ级、有症状的HFrEF患者，若能够耐受ACEI／ARB，推荐以ARNI替代ACEI／ARB，以进一步减少心力衰竭的发病率及病死率[3]。2019年公布的PARAGONHF研究证实了沙库巴曲缬沙坦钠在减少HFpEF患者主要终点事件和肾脏事件中获益，这种获益在女性和LVEF较低（≤57%）的患者中更为明显，同时再次证明了沙库巴曲缬沙坦钠具有良好的安全性和耐受性[2-4]。同时我国指南也推荐诺欣妥不仅可以应用于HFrEF治疗，而且可以应用于HFpEF治疗[3-4]。2014年以来，里程碑式的RCT研究越来越多，射血分数降低的心衰（HFrEF）的药物治疗迎来了新格局时代，原有的治疗心衰金三角也进行了更新。ARNI+β受体阻滞剂+MRA+SGLT2i新四联疗法已成为治疗HFrEF的标准治疗方法[5-8]。达格列净是一种高度选择性和可逆的钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），不仅可以减少肾脏对葡萄糖的重吸收，促进葡萄糖经由尿液排泄，降低糖尿病患者血糖水平，而且对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）有一定保护作用。达格列净和沙库巴曲缬沙坦在慢性心力衰竭（CHF）治疗中已被证明可有效降低心血管发病率及死亡率[6-9]。由于ARNI同时干预RAAS和利钠肽系统，因此具有较强的降压作用，且其降压作用随剂量增加而增强[3-6]。近年来在亚洲人群中开展的临床研究显示，诺欣妥具有较好的降压效果和安全性，还可提高高血压合并肥胖及高血压合并肾功能不全患者外周胰岛素敏感性、增加腹部皮下脂肪组织脂质动员[6-7]。近期发表的《沙库巴曲缬沙坦钠在高血压患者中临床应用中国专家建议》[6]建议将诺欣妥用于原发性高血压病患者的降压治疗，尤其是老年高血压、盐敏感性高血压、高血压合并心衰、高血压合并左心室肥厚、高血压合并慢性肾脏病（1-3期）和高血压合并肥胖的患者。由于诺欣妥引起的不良反应多发生在用药后30d内，因此在开始用药的1个月内或在剂量调整时密切关注患者的症状并复查血压、肾功能和血钾等。应用诺欣妥过程中常见不良反应是低血压、高钾血症、肾功能损害，血管性水肿较罕见。为避免患者发生严重低血压，在应用诺欣妥前应首先纠正血容量不足或电解质紊乱的状况，一旦出现低血压，应积极寻找影响血压的原因，并给予相应治疗。如调整利尿剂/合用降压药的剂量、治疗导致低血压的其他病因（如血容量不足）。如采取以上措施后低血压仍持续存在，可降低诺欣妥剂量。研究表明，诺欣妥足量应用其治疗效果发挥越大，但小剂量仍具有明显效果。本研究在社区医院应用诺欣妥治疗心衰及高血压，治疗过程中有如下体会：①如果心力衰竭患者发病诱因（如感染、电解质紊乱、心肌缺血等）没有得到妥善治疗，暂时不能够服用诺欣妥；服用诺欣妥的心衰患者，必须确保患者血容量是正常的；服用药物期间如果患者心衰症状加重，不能够立即停药，应减少药物剂量，因为尽管诺欣妥小剂量，仍能够发挥改善心功能作用及减少心血管事件作用。此时一定要查明症状加重原因（如：感染、活动量大、电解质紊乱、情绪等），并积极加以控制。②服用诺欣妥过程中应密切观察以下指标：呼吸困难症状、血压、心率、肺部啰音、尿量、体重、6分钟步行试验及NT-proBNP水平。笔者认为观察呼吸困难症状、体重、NT-proBNP水平及6分钟步行试验更有意义。因为这几项指标对判断诺欣妥治疗的效果及增减诺欣妥治疗剂量是十分主要的，而且对评估心力衰竭患者预后是十分重要的。③对于射血分数低下的心力衰竭治疗，初始应用诺欣妥应根据心功能及血压情况决定初始剂量，如果患者以往有高血压，射血分数40%左右，初始剂量选择以25-50mg bid为宜；如果以往没有高血压，射血分数在35%左右，尤其是扩张型心肌病患者，初始剂量选择以12.5-25mg bid为宜，并密切监测患者血压、肝肾功能情况。如果患者是射血分数保留心力衰竭，不管以往有无高血压，诺欣妥初始剂量选择以100mg bid为宜。由于诺欣妥对于心脏重构具有剂量依赖性效应，高剂量诺欣妥治疗比低剂量能够进一步改善心衰患者的心脏重构。故笔者认为如果患者治疗过程中，症状、体重、NT-proBNP水平及6分钟步行试验均有改善情况，应尽量递增其剂量，力争高剂量治疗。④在应用诺欣妥过程中，笔者发现有的患者应用后，有一过性肾功能下降，降低幅度30%以内，这种情况不必担心，应坚持服药，一般1个月左右肾功能即恢复正常。复习文献，诺欣妥由于对RAAS的抑制作用，有3.2%-13.8%的心衰患者在应用诺欣妥后出现不同程度的肾功能下降，多出现于诺欣妥应用初期，多数较轻微，继续服用或停药后可消失[4-6,9]。研究显示，沙库巴曲缬沙坦可阻断血管紧张素II 1型受体，同时也可抵消可能由脑啡肽酶抑制引起的RAAS过度激活的长期潜在有害影响（如血压升高、水钠潴留），还可能预防心肾综合征动物模型的肾脏和心脏组织纤维化，降低氧化应激、细胞凋亡和线粒体损伤[10]。在HFrEF中，血管紧张素脑啡肽酶双重抑制的长期肾脏影响仍有待进一步阐明，但现有证据表明，对于有肾脏风险的HFrEF患者，至少在eGFR＞30mL/min/1.73m²的患者中，ARNI是ACEI和ARB的有效替代药物[11]，对肾功能有一定保护作用。⑤服用诺欣妥可以发生皮疹，为此，2017年11月，美国FDA修改沙库巴曲缬沙坦说明书，在[不良反应]项中增加“超敏反应，包括皮疹、瘙痒和过敏反应”。但国内说明书至今尚无这条提示。本研究中有1例患者既往患神经性皮炎，服用药物后，神经性皮炎发作。故笔者建议如果患者有较严重皮肤病，最好不要应用该药物。