心力衰竭合并糖尿病，“降糖”及“护心”要两手一起抓

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

我国成人糖尿病的患病率为11.2%，糖尿病患者高达1.14亿，居全世界榜首。二型糖尿病患者有70%-80%死于心血管的并发症，心衰与糖尿病常常合并存在。糖尿病可使患者的心衰风险升高，死亡率增加。心衰可使患者的糖尿病风险增加，预后更差。在临床上对于心衰合并糖尿病的患者该如何管理，始终是临床上的难题。

病例

李大妈，71岁，身高1.63米，体重70公斤。父亲患糖尿病，13年前死于心力衰竭。李大妈15年前体检时发现空腹血糖8mmol/L，糖化血红蛋白7.2%，餐后血糖11.8mmol/L，被诊断为糖尿病。刚开始因没有任何症状，医生建议她控制体重，节制饮食，暂时不服用降糖药物。由于李大妈工作比较忙碌，故未严格执行医生的医嘱。在父亲因糖尿病心力衰竭去世后，她才重视医生的嘱咐，但是当时空腹血糖9.2mmol/L，餐后血糖13.8mmol/L，糖化血红蛋白7.7%，体重72kg。医生建议减肥、控制体重，同时行二甲双胍药物治疗。李大妈按医生医嘱严格管控糖尿病。一年后体重减少了6公斤，空腹及餐后血糖均达标。两年后李大妈常常与朋友们到国内外游玩，几乎每一年外出3-4次。由于活动量大，零食及饭量比以前多一些，曾多次到医院行血糖检测，空腹血糖7-9mmol/L及餐后血糖11.8-13mmol/L，糖化血红蛋白7%-8%。体重一直维持在66kg左右。医生建议她节制饮食，加强运动，并加服格列本脲服用。自从服用这两种降糖药物后，李大妈血糖时好时坏，以正常范围较多。李大妈曾多次到医院看病，医生认为其血糖控制较满意，因此仍维持治疗。5年前李大妈发现高血压，医生给予络活喜治疗，血压控制满意。

近些年来，李大妈时常感到乏力、气短、下肢水肿。因而停止外出活动，体重逐渐恢复至70kg。多次到医院看病，空腹血糖8-9mmol/L，餐后血糖12-14mmol/L，糖化血红蛋白8%左右，尿蛋白两个加号，肾功能正常；心电图示左心室肥厚；心脏超声心动图示左心室肥厚、二尖瓣轻度返流、EF66%。医生考虑李大妈症状及水肿与糖尿病控制不佳有关，建议用胰岛素治疗，李大妈认为胰岛素治疗后会终身治疗，未同意，要求口服药物治疗。医生给予络活喜、沙格列汀、二甲双胍、格列本脲及托拉塞米药物治疗。并告诉李大妈下肢水肿消退就停服托拉塞米。李大妈自从服用托拉塞米后乏力、气短及水肿有所缓解，因此，一直未停服托拉塞米。两年来李大妈多次因心悸、心慌、气短、下肢水肿到医院看病，并收住院治疗。诊断为高血压、糖尿病、糖尿病肾病、收缩功能不全性心力衰竭。每一次均经强心、利尿、扩张血管等措施控制心力衰竭后给予缬沙坦、托拉塞米、富马酸比索洛尔、螺内酯、二甲双胍、沙格列汀及胰岛素治疗。李大妈应用这些药物后，几乎每隔2个月左右就会因心力衰竭加重而到社区医院住院治疗。五个月前，她又因心力衰竭住社区医院，做心脏超声心动图示左心室肥厚、二尖瓣及主动脉瓣轻度至中度返流，EF34%。因患者多次心力衰竭住院，故该社区医院请笔者会诊，指导出院如何进行治疗。笔者看了患者多次住院病历及本次住院检查情况，并细致地检查了患者后，建议患者心力衰竭治疗由传统三联治疗改为新兴的四联治疗，即：富马酸比索洛尔及螺内酯保留，将缬沙坦改为沙库巴曲缬沙坦（诺心妥），将沙格列汀改为达格列净（钠-葡萄糖共转运体2抑制剂）。

笔者告诉社区医生，后两种药物能够显著降低心力衰竭患者主要复合心血管事件、心血管死亡和全因死亡，而且还能降低心衰合并糖尿病患者的糖化血红蛋白水平，减少胰岛素使用，提示这二种药物的应用不但能使心衰获益，还有一定的降糖获益。近些年来国内外研究表明，新四联疗法优于传统三联疗法。目前新四联药物已成为指南推荐治疗心衰的标准化治疗。经过新四联治疗，李大妈这五个月来心力衰竭控制满意，一直在社区门诊随访，没有再次住院治疗。

教训

①对于合并糖尿病的心血管病患者，血糖控制达标以降低心血管风险尤为重要，需根据病史及心血管风险的防控重点有针对性地选用降糖药。如体重、有无心血管疾病、肝肾功能等个体情况选择糖尿病药物。该患者体重超标，应选择降低体重的降糖药物，不应该选择增加体重的磺脲类药物；糖尿病伴高血压降压药物应首选ACEI或ARB类药物。

②近年来患者常常感到气短、乏力伴下肢水肿，服用托拉塞米症状有所缓解，应考虑患者存在心力衰竭。

③患者从舒张功能不全、心力衰竭很快过渡到收缩功能不全性心力衰竭，说明病情进展较快，传统的三联疗法效果不满意，应尽快选择新四联药物治疗，可以显著降低心衰死亡率。改善患者预后。

糖尿病与心力衰竭关系

心衰与糖尿病常常合并存在。糖尿病可使患者的心衰风险升高，死亡率增加。心衰可使患者的糖尿病风险增加，预后更差。在Framingham心脏研究中，在调整其他心血管危险因素后，男性心衰发病风险增加2倍，女性增加4倍。在高危人群中，糖化血红蛋白每升高1%，心力衰竭发病风险就会增加8%-36%。在各国临床研究的资料中显示，血糖控制不佳会增加心衰发生风险，二型糖尿病合并心功能不全患者的发病率和死亡率均明显高于非糖尿病人群，心衰在发病住院患者中约占24%-47%。糖尿病患者有70%-80%死于心血管的并发症，与非糖尿病患者相比，男性糖尿病患者心血管疾病死亡和心衰发生的危险性增加2倍，女性增加3倍。

指南推荐心衰合并糖尿病患者的心衰治疗药物

国内外心力衰竭指南一致认为心衰合并糖尿病患者心力衰竭治疗药物的治疗目标是：①降低死亡率；②预防因心衰恶化而再次住院；③改善临床状态、功能能力和生活质量。

为了达到这个治疗目标，国内外指南推荐以下药物：①ACEI/ARB：ACEI是第一类被证明可以降低HFrEF患者死亡率和发病率的药物。ACEI还可改善患者的症状。建议所有的HFrEF患者使用ACEI类药物，除非有禁忌证或者不能耐受。应用时应滴定至最大耐受剂量。因严重副作用不能耐受ACEI或ARNI的患者推荐使用ARB。ESC、AHA及中国指南均推荐，心衰合并糖尿病的患者使用ACEI/ARB，以改善预后；但应警惕肾功能恶化及高血钾风险，需严密监测电解质、肾功能。

②血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）：ARNI作用于利钠肽系统和RAAS系统，在阻断RAAS不利作用的同时，增强利钠肽系统的有益作用，有效地逆转心衰患者的心脏重构和阻击心衰进程。沙库巴曲缬沙坦能够改善HFrEF患者的预后、生存质量及症状，此外还能减少患者对袢利尿剂的需求。指南推荐对于尽管使用了上述最佳治疗方案仍有症状的HFrEF患者，建议门诊使用沙库巴曲缬沙坦代替ACEI或ARB。未使用过ACEI的初治（即新发）HFrEF患者，可考虑启动沙库巴曲缬沙坦（IIb，B）。开始使用沙库巴曲缬沙坦的患者应有足够的血压且eGFR≥30mL/min/1.73m2。ACEI治疗后的患者换用ARNI时需要有一个36小时的洗脱期，以降低血管性水肿风险。

③β受体阻滞剂：无论是否合并糖尿病，β受体阻滞剂已被证明均可降低心衰患者的死亡率及住院率，同时改善患者的症状。故指南推荐一旦心衰诊断成立，就可以同时启用ACEI和β受体阻滞剂。在临床稳定、血容量正常的患者中，应从低剂量开始启用β受体阻滞剂，并逐渐增至最大耐受剂量。

④醛固酮受体拮抗剂（MRA）：指南指出除了ACEI和β受体阻滞剂之外，推荐所有HFrEF患者使用盐皮质激素受体拮抗剂（螺内酯或依普利酮）以降低死亡率和心衰住院风险。MRA还能改善患者的症状。糖尿病合并心衰患者进行MRA治疗时，应密切监测肾功能及电解质情况。血钾≥5.0mmol/L的肾功能不全者应慎用MRA。

⑤伊伐布雷定：伊伐布雷定通过抑制窦房结中的If通道来减慢心率，对窦性心律患者有效。伊伐布雷定可显著降低射血分数下降的心衰（HFrEF）患者（β受体阻滞剂禁忌、窦性心律、心率＞70bpm）的主要终点事件。既往研究同样显示，无论患者是否合并糖尿病，伊伐布雷定对心衰预后的改善作用一致。伊伐布雷定是慢性HFrEF窦性心律患者降低心率的辅助药物。该药可以降低正常窦性心律患者的心率，而不会降低血压。

⑥利尿剂：对于有液体潴留的心衰患者，利尿剂能够充分控制和有效消除液体潴留的药物，是心衰标准治疗中必不可少的组成部分。

⑦地高辛：洋地黄类药物具有正性肌力作用。研究显示使用地高辛可改善心衰患者的症状和运动耐量。荟萃分析显示心衰患者长期使用地高辛对死亡率的影响是中性的，但降低住院风险。在《洋地黄类药物临床应用中国专家共识2019》中对洋地黄类药物的临床应用给出了推荐：心衰：应用了利尿剂、ACEI/ARB/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂后，仍持续有症状的心衰患者（LVEF≤45%）可使用地高辛（Ⅱa，B）；心衰症状严重的HFrEF患者可考虑使用地高辛降低心衰住院风险（Ⅱa，B）。房颤：地高辛可用于房颤患者的心室率控制（Ⅰ，B）。

⑧维立西呱：维立西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可不依赖内源性一氧化氮（NO）水平而直接刺激sGC；同时与内源性NO协同作用，使环磷酸鸟苷（cGMP）通路上调，从而起到抗心室重构、抗纤维化、扩张血管、增加肾血流量、改善水钠潴留的作用。

指南推荐心衰合并糖尿病患者的血糖药物选择

①增加心衰风险的降糖药物：噻唑烷二酮类药物可显著增加心衰风险及死亡率，FDA禁止其用于心衰患者。DPP4抑制剂沙格列汀可增加心衰住院风险，且心衰发生后死亡风险亦显著增加。因此，指南严禁这些药物应用于心衰治疗。目前，罗格列酮、吡格列酮、沙格列汀的说明书禁忌证包括心衰及心衰高危患者。

②对心衰有中性影响的降糖药物：二甲双胍是美国指南推荐的糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心衰患者的一线降糖药物。多项观察性研究及荟萃分析结果表明，二甲双胍可降低糖尿病合并ASCVD或心衰患者的死亡率，但由于缺乏安慰剂对照的心血管结局试验，因此仍定义为中性。除此之外，GLP-1受体激动剂和DPP4抑制剂（除外沙格列汀）被认为对心衰有中性的影响。观察性研究认为，磺脲类药物和胰岛素可增加心衰患者的死亡风险，但尚缺乏随机对照试验验证。

③降低心衰风险的降糖药物：SGLT2i可以增加尿糖排泄、尿钠排泄和渗透性利尿，改善心肌能量代谢，改善心室重构，改善心功能，对于心脏-肾脏-代谢系统都有获益。SGLT2i可降低糖尿病患者的心衰住院风险及心血管复合终点的发生风险。在主要不良心血管事件（MACE）事件上，SGLT2i治疗糖尿病较其他降糖药物更有优势，且不合并糖尿病的心衰患者亦可获益。2021ESC心衰指南推荐HFrEF患者使用达格列净或恩格列净，以降低心衰住院和死亡风险。

HFrEF的新四联治疗

随着近些年来心衰研究的蓬勃发展，心衰治疗药物也不断涌现，包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂等。20世纪80年代中期以来，神经内分泌抑制剂（血管紧张素转化酶抑制剂[ACEI]+β受体阻滞剂+醛固酮受体拮抗剂）成为心衰治疗金标准，使心衰住院率和死亡率明显下降。由此进入到了心衰治疗的金三角时代。2014年以来，里程碑式的RCT研究越来越多，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2抑制剂）等，成为治疗心衰的明星药物。射血分数降低的心衰（HFrEF）的药物治疗迎来了新格局时代，原有的治疗心衰金三角也进行了更新。目前无论是否合并糖尿病，新四联（ACEI/ARB/ARNI+β受体阻滞剂+MRA+SGLT2i）已成为心衰的标准治疗方案。研究表明，与传统治疗相比，“新四联治疗”不仅可降低心血管死亡、心衰再入院风险和全因死亡风险，同时在不同年龄阶段的心衰患者中，“新四联治疗”延长无心血管死亡或首次心衰住院生存期，尤其是在55岁心衰患者中，无心血管死亡或首次心衰住院生存期增加8.3年，生存期增加6.3年。

心衰合并糖尿病患者的血糖控制目标

截至目前，尚无前瞻性研究证实将心衰合并糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平控制在哪个范围内更佳。既往观察性研究结果表明，HbA1c水平与糖尿病患者的心衰发生风险和糖尿病合并心衰的死亡风险呈U型关系。研究普遍认为将HbA1c水平控制在7%-8%之间的风险最低。中国指南亦推荐，糖尿病合并心衰患者的HbA1c目标值为7%-8%。