中南大学湘雅医院沈璐教授、谢辉教授团队揭示“骨-脑轴”信息传递的新机制

5月4日，国际顶级期刊《尖端科学》（Advanced Science）（IF：16.806；中科院一区Top期刊）以Research Article形式在线发布了中南大学湘雅医院神经内科主任沈璐教授团队、运动系统损伤修复研究中心主任谢辉教授团队题为“The Protective Effects of Osteocyte-Derived Extracellular Vesicles Against Alzheimer's Disease Diminished with Aging”（骨细胞来源胞外囊泡的抗阿尔茨海默病（AD）的保护作用随衰老而减弱）的最新研究成果。该研究发现了年轻骨细胞来源的胞外囊泡（OCY-EVs）可进入脑中改善AD小鼠的认知功能，抑制其分泌则AD小鼠认知功能损害加重，首次揭示“骨-脑轴”信息传递参与AD调控，为AD防治提供了新思路。

AD是一种进行性神经退行性疾病，其主要特征是以记忆为主的认知功能全面下降。AD的发病机制包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经原纤维缠结，导致小胶质细胞活化、突触缺陷和神经元丢失等。衰老过程中，Aβ生成增加与降解减少导致Aβ沉积。骨质疏松症（OP）是一种全身性骨骼疾病，其特征是骨密度降低和骨微结构退化，从而导致骨脆性和骨折易感性增加。AD和OP都是与衰老相关的常见退行性疾病，临床流行病学研究发现两者密切相关。AD与OP之间明确的病理关系有待深入探索。

骨细胞（OCY）是人体中与神经元最类似的细胞，其半寿期长达数十年（大脑神经元寿命与人体寿命相等），一个人的骨骼中OCY的数量达到约420亿个（大脑神经元数量约为860亿个），每个OCY具有15-106个向外延伸的树状突触，其树状突触长度总和达到约17.5万千米（大脑神经元突触长度总和约16.5万千米）。OCY的胞外囊泡（EVs）分泌量大，这也类似于神经元丰富的分泌特性。自主神经递质受体在骨细胞有高丰度的表达。寿命长、数量多、辐射广、EVs分泌量大、神经递质受体表达量高，这些类似于神经元的特性提示OCY是人体内适合感应、传递、放大信号的骨骼“智能细胞”，其在骨骼内及整个身体内的代谢调控作用值得深入研究。

沈璐教授、谢辉教授团队的研究首先发现AD患者的骨密度水平低于认知正常人群，并且AD患者血浆中含更多的OCYEVs。随后，基于该团队率先构建的OCY-EVs示踪转基因小鼠模型，通过在体荧光成像系统观察到OCY-EVs在生理和病理条件下均可从骨骼转运到大脑中。然后，从2月龄或16月龄小鼠的原代OCY中分离EVs（OCYYoung-EVs或OCYAged-EVs），发现OCYYoung-EVs可以改善APP/PS1转基因AD模型小鼠早期或晚期的认知功能障碍，而OCYAged-EVs无此作用。此外，在Aβ40诱导的年轻AD模型小鼠中，髓内注射Rab27a-shRNA腺病毒可抑制OCYYoung-EVs分泌并加重该小鼠认知功能障碍。最后，通过蛋白质组学定量分析发现OCYYoung-EVs中富集了多种潜在抗AD分子。上述研究表明OCYYoung-EVs介导“骨-脑轴”发挥抗AD作用，揭示了一种新的骨-脑信息交换机制，为AD防治提供了新靶标与新思路。

中南大学湘雅医院沈璐教授和谢辉教授为该论文的共同通讯作者，神经内科江亚凌博士和运动系统损伤修复研究中心王振兴助理研究员为该论文共同第一作者。中南大学湘雅医院为该论文第一作者兼通讯作者单位。

（中南大学湘雅医院）