原发性膜性肾病患者急性脑梗死危险因素分析

孟园园，石 岩，李 瑾，马东红，郭明好

(新乡医学院第一附属医院肾脏病医院肾内科，河南 卫辉 453100)

原发性膜性肾病(primary membranous nephropathy，PMN)是一种非炎症性自身免疫性疾病，PMN 是40岁以上非糖尿病成人肾病综合征的最常见原因[1]。血栓形成是PMN患者较为严重的并发症之一，尤其是急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)，可严重影响患者的预后，是导致患者残疾和死亡的主要原因。一项针对298例肾病综合征患者的回顾性研究显示，静脉血栓事件的年发病率为 1.02%，动脉血栓形成的绝对风险为1.48%[2]。目前，关于PMN并发ACI的临床特点及危险因素研究报道较少；因此，本研究通过回顾性分析PMN并发ACI患者的临床特征、实验室指标及影像学资料，探讨PMN并发ACI相关危险因素，以期为临床PMN并发ACI患者的防治提供参考指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年7月至2021年5月新乡医学院第一附属医院收治的经临床和肾穿刺病理活检诊断为PMN且临床和病理资料完整的93例患者为研究对象，根据是否并发ACI分为PMN并发ACI组(n=30)和PMN未并发ACI组(n=63)。病例纳入标准：(1)符合原发性肾病综合征诊断标准[3]，并经临床和肾穿刺病理活检确诊为 PMN。(2)并发ACI患者符合2018年中国急性缺血性脑卒中诊治指南中ACI诊断标准[4]，且经头颅CT、磁共振平扫或弥散加权成像证实颅内存在可以解释相应症状的新发梗死病灶；(3)患者的临床资料完整。排除标准：(1)合并急性和慢性感染疾病；(2)合并其他部位急性血栓栓塞性疾病；(3)未控制的糖尿病和高血压病患者；(4)妊娠患者。本研究获得医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号EC-021-111)，患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 临床资料收集通过查阅病历资料收集患者的临床资料，包括：(1)患者性别、年龄及有无吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、抗凝药物应用史、病理分型等一般情况；(2)24 h尿蛋白定量、血清白蛋白(albumin，Alb)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholestero，LDL-C)、三酰甘油(triglycerides，TG)、D-二聚体、血小板计数、血尿酸(uric acid，UA)、血清抗磷脂酶A2受体(phospholipase A2 receptor，PLA2R)抗体滴度等实验室检查资料(于本院住院期间确诊ACI 72 h内的实验室检查资料)；(3)肾穿刺活检病理分期、头部影像学表现等肾穿刺活检及影像学检查资料。

2 结果

2.1 PMN并发ACI影响因素单因素分析结果见表1。年龄、性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、既往应用抗凝药物史、病理分期、24 h尿蛋白定量、抗PLA2R抗体滴度、UA、ALB、TC与PMN并发ACI无关(P>0.05)；LDL-C、D-二聚体、血小板、TG水平与PMN并发ACI相关(P<0.05)。

表1 PMN患者并发ACI的影响因素单因素分析

2.2 PMN并发ACI影响因素多因素logistic回归分析结果见表2。校正年龄、高血压混杂因素后，血小板、LDL-C、血浆D-二聚体是PMN并发ACI的危险因素(比值比=1.008、1.208、1.290，P<0.05)。

表2 PMN患者并发ACI的影响因素多因素logistic回归分析结果

3 讨论

PMN是一种肾脏特异性自身免疫性疾病，也是成人肾病综合征的主要原因[5]。PMN发病率在原发性肾小球疾病中居首位，多表现为大量蛋白尿。PMN较为严重的并发症是血栓栓塞事件的发生，从血栓形成到血栓消失，可延误患者的治疗，延长患者的住院时间，严重影响受累器官甚至导致患者死亡。栓塞部位的不同导致患者的预后差异较大，以脑内动静脉血栓形成预后较差。PMN并发急性脑动脉血栓事件严重影响患者的预后。膜性肾病更易出现血栓栓塞事件，目前膜性肾病是否有异于其他病理类型的独特的血栓高发原因尚不清楚；有研究表明，膜性肾病患者体内存在抗烯醇化酶抗体，该抗体可能通过干扰纤溶过程造成患者更容易出现血栓栓塞事件[6]，但目前这方面没有更深入的研究。PMN并发脑梗死的影响因素可能与单纯脑梗死发生的影响因素存在差异，一方面PMN患者体内的凝血机制与抗凝机制紊乱，血液黏稠度增加；另一方面，PMN患者常合并高脂血症、低白蛋白血症，而具有“锁水”功能的蛋白大量持续性漏出，导致纤维蛋白原、凝血酶、凝血因子异常持续性增高，使血液呈高凝状态，增加了动脉血栓形成的风险[7-8]。潘雪瑛等[9]研究报道，并发ACI的PMN患者相较于单纯脑梗死患者具有更明显的蛋白尿、低白蛋白血症、四肢水肿等临床特点，部分PMN患者甚至首诊以ACI为临床首发表现。然而，目前关于PMN并发ACI的危险因素报道较少；因此，本研究通过回顾性分析PMN并发ACI患者的临床特征、实验室指标及影像学资料，探讨PMN并发ACI相关危险因素。

本研究结果显示，年龄、性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、既往应用抗凝药物史、病理分期、24 h尿蛋白定量、抗PLA2R抗体滴度、UA、ALB、TC与PMN并发ACI无关，LDL-C、D-二聚体、血小板、TG水平与PMN并发ACI相关；多因素分析结果显示，高水平的D-二聚体、血小板及LDL-C是PMN并发ACI的危险因素。D-二聚体是体内纤维蛋白原经纤溶酶溶解形成的一种特异性降解产物，可以激活炎症级联反应而加重血管内皮细胞损伤，增加血栓形成的风险[10]。PMN患者存在原发性和继发性止血功能的过度活跃，二者间相互作用，其中包括低蛋白血症致血小板对ADP反应增强，且血小板表面IIb-iia 表达增加，刺激血小板的活化与聚集[11]；PMN患者由于白蛋白较低，致血浆胶体渗透压下降，红细胞压积增大，血液黏滞度增加，而使血小板聚集，促进血栓的形成[12]。血浆中LDL极易被氧化，在血浆中承担运输内源性胆固醇的作用，一方面，氧化的LDL沉积在血管内壁，随着动脉斑块的产生而蓄积；另一方面，PMN患者自身免疫炎症反应导致巨噬细胞被其吸收、清除LDL后变成的泡沫细胞聚集在血管壁上，而氧化的LDL可反过来促进血管动脉硬化的炎症反应及加重硬化程度。基于Virchow的血栓形成三联症，包括血浆高凝血症(血浆形成血凝块的趋势增加)、血流变化(淤滞和湍流)和内皮功能障碍[5,13]。因此，认为PMN并发ACI可能与体内内皮细胞功能障碍、凝血与抗凝血系统的紊乱及血管动脉的硬化等多方面有关，而D-二聚体、血小板及LDL-C可作为判断PMN并发ACI的标志物。有研究报道，抗PLA2R抗体滴度与PMN的严重程度有关，发生脑梗死患者的抗PLA2R抗体阳性率可高达90%[14-15]。PLA2R是存在于人肾小球足细胞膜上的跨膜糖蛋白，与相应的蛋白质形成免疫复合物，沉积在肾小球上进一步激活补体参与炎症反应，抗PLA2R抗体滴度高的患者蛋白尿和低白蛋白血症程度更为严重[16]。刘蕾等[17]研究证实，PMN患者凝血功能障碍与血小板功能亢进关系密切，而血小板功能亢进与肾病综合征状态有关，与抗PLA2R抗体无明显关系。本研究中PMN并发ACI患者抗PLA2R抗体滴度虽然高于PMN未并发ACI患者，但2组间比较差异无统计学意义，考虑与所收集抗体滴度水平仅来源于血液标本有关。

综上所述，PMN并发ACI的风险较前升高，且起病较为隐匿，容易被忽视。血浆中高水平D-二聚体、血小板、LDL-C可能是PMN患者发生ACI的独立影响因素，临床上对具有高危因素的PMN患者应早期监测血生物化学指标变化，做到早期诊断、强化治疗，避免ACI的发生。但本研究主要是对患者住院期间的资料进行分析，且部分患者出现不典型症状时未行影像学检查，可能造成PMN并发ACI患者的漏检。