达比加群酯联合替格瑞洛片治疗老年心房颤动伴不稳定型心绞痛的效果观察

袁源 李和平

（河南省荥阳市人民医院心血管内科二病区 荥阳 450100）

心房颤动是一种室上性、快速性心律失常，以无序、快速的心房电活动为主要特点，心电图主要表现为RR间期绝对不规则、小f波[1]。不稳定型心绞痛是一种介于急性心肌梗死及慢性稳定性心绞痛的急性冠状动脉综合征，典型症状以突然的胸部疼痛或不适、锐痛、挤压感等为主。二者合并时常会增加心力衰竭、急性心肌梗死等诸多不良心血管事件发生率，甚至危及患者生命健康[2～3]。目前，对于心房颤动伴不稳定型心绞痛患者临床常采用抗凝联合抗血小板聚集治疗，以控制病情进展，避免血栓形成。替格瑞洛属于一种新型强效抗血小板药，可抑制血栓形成，快速缓解心绞痛症状[4]。达比加群酯为新型抗凝药，2011年房颤治疗指南中指出，达比加群酯可替代华法林用于非瓣膜性房颤患者预防卒中和系统性栓塞的治疗[5]。本研究探讨达比加群酯联合替格瑞洛片治疗老年心房颤动伴不稳定型心绞痛的效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年5月至2021年2月就诊于医院的152例老年心房颤动伴不稳定型心绞痛患者的临床资料，按治疗方案不同将患者分为两组。对照组80例，男48例，女32例；年龄60～79岁，平均（68.63±3.75）岁；病程1～8个月，平均（4.24±1.28）个月；肌酐清除率（CCr）为（105.74±16.34）%；心房颤动血栓危险度评分（CHA2DS2-VASc）为（3.02±0.48）分；合并症，糖尿病32例，高血压37例。研究组72例，男43例，女29例；年龄61～80岁，平均（67.96±3.84）岁；病程1～7个月，平均（4.03±1.33）个月；CCr为（104.86±15.58）%；CHA2DS2-VASc评分（2.97±0.43）分；合并症，糖尿病31例，高血压34例。两组一般资料均衡性良好（P＞0.05），具有可比性。本研究经河南省荥阳市人民医院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准（1）纳入标准。符合《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议》[6]、《高龄老年冠心病诊治中国专家共识》[7]中心房颤动、不稳定型心绞痛诊断标准；年龄60～80岁；心房颤动出血评分系统（HASBLED）评分＜3分；CHA2DS2-VASc评分＞2分；临床资料完整。（2）排除标准。有出血倾向；入组前6个月内发生过严重卒中或14 d内发生过卒中；无法坚持监测国际标准化比值（INR）；严重心脏瓣膜疾病；伴有其他心律失常类型，包括病态窦性综合征、预激综合征、Ⅲ度房室传导阻滞等；慢性传染病；肝肾功能损伤；对本研究用药过敏；治疗期间出现大出血。

1.3 治疗方法 患者入院后均接受他汀类药物、β受体阻滞剂等常规药物治疗。对照组采用华法林钠片（注册证号H20171095）口服，起始剂量3 mg/次，每周复查1次INR，以INR值2.0～3.0为目标对用药量进行调整，每次增加0.75 mg，直至维持稳定剂量，1次/d；替格瑞洛片（国药准字H20183320）口服，90 mg/次，2次/d。研究组采用达比加群酯（国药准字H20203098）口服，110 mg/次，2次/d；替格瑞洛片口服，90 mg/次，2次/d。两组均治疗12个月。

1.4 观察指标 （1）临床疗效。治疗后心房颤动、心绞痛发作频率、持续时间降低＞80%，临床症状、体征大部分消失为显效；心房颤动、心绞痛发作频率、持续时间降低50%～80%，临床症状、体征部分好转为有效；心房颤动、心绞痛发作频率、持续时间降低＜50%，临床症状、体征未见缓解，或病情加重为无效。总有效为有效与显效之和。（2）凝血功能、心肌损伤标志物。采集患者治疗前、治疗12个月后4 ml空腹肘静脉血，枸橼酸钠抗凝，室温下静置30 min，制备血浆，置于-80℃冰箱中保存备用。通过全自动凝血分析仪测定血浆凝血酶原时间（PT）、血浆活化部分凝血酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、INR，通过酶联免疫吸附法测定血浆N端氨基脑钠肽前体（NT-proBNP）、肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）水平。正常参考值：PT为12～16 s，APTT为22～38 s，TT为11～14 s，INR为0.8～1.5，NT-proBNP为0～400 pg/ml，cTnⅠ为＜0.1μg/L。（3）不良心血管事件发生情况。观察两组治疗12个月内患者是否出现急性心肌梗死、缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作等不良心血管事件。（4）轻微出血事件发生情况。判断标准：尿常规镜显示阳性；大便常规镜检潜血阳性；影像学诊断与临床体征可见出血，包括牙龈出血、皮肤黏膜瘀血瘀斑；血红蛋白下降5.0 g/L以内。

1.5 统计学方法 采用SPSS25.0统计学软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以（±s）描述，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以%表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效对比 研究组治疗总有效率（94.44%）高于对照组（83.75%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效对比[例（%）]

2.2 两组凝血功能指标对比 治疗前两组PT、APTT、TT水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）；研究组治疗后PT、APTT、TT水平低于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组凝血功能指标对比（s，±s）

表2 两组凝血功能指标对比（s，±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

TT治疗前 治疗后对照组研究组组别 n PT治疗前 治疗后APTT治疗前 治疗后80 72 t P 14.32±2.24 13.92±2.19 0.083 0.934 33.62±4.32*12.52±4.36 29.935 0.000 27.63±4.02 26.95±3.84 1.064 0.289 59.26±5.21*55.02±6.32*4.530 0.000 18.65±4.21 17.86±3.96 1.188 0.237 79.56±5.18*54.82±6.34*26.448 0.000

2.3 两组心肌损伤标志物与INR水平对比 治疗 前两组cTnⅠ、NT-proBNP、INR水平对比无显著差异（P＞0.05）；研究组治疗后cTnⅠ、NT-proBNP、 INR水平均低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组心肌损伤标志物与INR水平对比（±s）

表3 两组心肌损伤标志物与INR水平对比（±s）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

INR治疗前 治疗后对照组研究组组别 n cTnⅠ（μg/L）治疗前 治疗后NT-proBNP（pg/ml）治疗前 治疗后80 72 t P 0.31±0.08 0.32±0.07 0.816 0.416 0.26±0.05*0.18±0.04*10.814 0.000 311.84±42.29 310.76±43.38 0.155 0.877 275.63±30.19*251.54±27.51*5.122 0.000 1.24±0.38 1.29±0.34 0.851 0.396 2.32±0.37*1.38±0.24 18.357 0.000

2.4 两组不良心血管事件发生情况对比 研究组不良心血管事件发生率2.78%，与对照组的5.00%相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良心血管事件发生情况对比[例（%）]

2.5 两组轻微出血事件发生情况对比 研究组轻微出血事件发生率4.17%，低于对照组的13.75%（P＜0.05）。见表5。

表5 两组轻微出血事件发生情况对比[例（%）]

3 讨论

华法林属于维生素K抑制剂，可通过阻止肝脏合成凝血因子而达到抗凝目的[8]。尽管循证医学确定了华法林在心房颤动抗凝治疗中的地位，但受需反复监测INR、治疗窗较窄、药理学特性复杂、剂量反应个体差异大等因素影响，患者遵医行为差，华法林临床应用受限[9～10]。因此，寻找一种安全性高、疗效好的抗凝治疗方案对于预防血栓栓塞发生、抑制病情进展意义重大。

达比加群酯属于一种非肽类凝血酶抑制剂，是继华法林后第一个上市使用于临床的新型口服抗凝药，口服给药后可被血清酯酶迅速转化为达比加群，从而具有直接抗凝活性[11～12]。研究发现，相对于传统口服抗凝药物华法林，达比加群酯的生物利用度高，具有起效快、半衰期短、口服期间无需监测常规凝血指标、双通道代谢、不同个体剂量差异小的特点[13～14]。随着达比加群酯广泛应用，其抗凝疗效、不良反应受到医学界高度关注。本研究中，相比对照组，研究组治疗总有效率更高，治疗后cTnⅠ、NT-proBNP水平与轻微出血事件发生率更低，但两组不良心血管事件发生率差异不显著，表明老年心房颤动伴不稳定型心绞痛患者采用达比加群酯联合替格瑞洛片治疗的效果明显，可减轻心肌损伤，预防出血事件发生，且不会增加不良心血管事件发生率。

本研究中，两组治疗后APTT、TT水平均上升，但研究组上述指标水平低于对照组，表明达比加群酯联合替格瑞洛片可改善患者凝血功能，抑制血栓形成。其机制可能为达比加群酯口服用药吸收后在肝脏、血浆中可迅速转变为可逆性、强效的达比加群，通过对凝血因子Ⅱa产生直接抑制作用，从而阻断体内内外源性两条凝血途径，抑制凝血瀑布链与凝血酶产生；同时，达比加群酯可竞争性结合纤维蛋白的特异性结合点，阻止纤维蛋白原转变为纤维蛋白。作为一种P2Y12抑制剂，替格瑞洛可直接与血小板P2Y12受体可逆性结合，快速发挥抑制血小板聚集的作用；此外，替格瑞洛可通过抑制红细胞上平衡型核苷转运体-1对腺苷的摄取，从而抑制血小板活性、改善冠状动脉血流、减轻冠状动脉痉挛，达到减少心绞痛发作频率的作用。因此，达比加群酯联合替格瑞洛可从抗凝、抗血小板两种不同作用机制，达到有效治疗老年心房颤动伴不稳定型心绞痛的目的。但研究组用药前后PT、INR水平无明显差异，可能原因为，外源性凝血系统启动时会促使凝血酶原复合物分泌诸多活化了的凝血因子X（FXa），进一步诱发大量凝血酶产生，激活诸多辅酶，从而启动内源性凝血途径；而达比加群酯抑制FXa的作用不明显，故在血浆中加入达比加群时，外源性、内源性凝血链生成的大量凝血酶超出达比加群的结合能力，故达比加群酯抗凝治疗的PT、INR水平变化不明显。孙磊等[15]研究发现，达比加群酯用于老年非瓣膜性心房颤动治疗的抗凝效果明显，但用药后INR、PT水平变化不明显，这与本研究结果相似。

综上所述，采用达比加群酯联合替格瑞洛片治疗老年心房颤动伴不稳定型心绞痛患者的效果明显，可减轻患者心肌损伤，改善凝血功能，减少出血事件发生率，且不会增加不良心血管事件发生风险。