益心泰颗粒成型工艺优化及其吸湿性研究

李 雅， 易丽娟， 郭志华

(湖南中医药大学，湖南 长沙 410208)

成型工艺是颗粒剂制备中的核心技术，它可以有效地改善药物吸湿性大、流动性差、药粉堆密度较大及溶解性较差等问题，对提高产品质量和产量具有十分重要的作用。本研究采用单因素与正交设计试验，以制粒情况、成型率、吸湿率及休止角的总评“归一值”(OD值)为评价指标，考察辅料种类[1]、药辅料比例、复合稀释剂的比例[2]、润湿剂浓度[3-4]，优选出湖南中医药大学附属第一医院临床科研方益心泰颗粒的最佳成型工艺参数。通过建立益心泰干膏粉和颗粒的吸湿度曲线数学模型及考察两者的临界相对湿度，为益心泰颗粒的生产、贮存环境控制提供依据。

1 材料

1.1 仪器 YC-1800型喷雾干燥机(上海雅程仪器设备有限公司)；CP114型电子天平(上海奥豪斯仪器有限公司)；101型电热鼓风干燥箱(北京中兴伟业仪器有限公司)。

1.2 试剂与药物 糊精(批号20181106)、乳糖(批号20190115)、可溶性淀粉(批号20190105)(天津市科密欧化学试剂有限公司)；无水乙醇(批号20181102)、氯化钠(批号20190216)、氯化钾(批号20170518)、溴化钠(批号20170815)、硝酸钾(批号20170206)(国药集团化学试剂有限公司)；浓硫酸(批号2016100508)(株洲石英化玻有限公司)。

2 方法与结果

2.1 干膏粉制备 采用最优提取工艺进行制备，水提液在70 ℃下减压浓缩，再采用最优喷雾干燥工艺进行干燥，即得。

2.2 颗粒制备 取“2.1”项下干膏粉，与辅料混合均匀后喷入润湿剂制软材，1号筛制粒，5号筛整粒，在60 ℃下干燥，整粒，即得。

2.3 指标测定

2.3.1 制粒情况评分 参考文献[5-6]，见表1。

表1 制粒情况评分

2.3.2 成型率 按照2020年版《中国药典》制剂通则中的物理检查法0982(第二法双筛分法)，将干燥后能通过1号筛而不能通过5号筛的合格颗粒称定质量，计算成型率[7]，公式为成型率=(合格颗粒质量/颗粒总质量)×100%。

2.3.3 休止角 采用固定漏斗法，串联连接3个漏斗，将其固定在水平坐标纸上，高度为1 cm，沿漏斗壁小心地将样品倒入顶部，直到样品在坐标纸上形成圆锥形为止，当样品尖端接触漏斗开口时，从坐标纸测量圆锥底部的半径(R)，重复6次，计算休止角α，公式为tgα=H/R[8]。

2.3.4 吸湿率 称取1 g颗粒，平行6份，置于P2O5干燥器中干燥至恒重，将底部装有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器置于25 ℃恒温培养箱中24 h(相对湿度75%)，再将厚度约2 mm的颗粒铺平放在已恒重称量瓶的底部，准确称定质量后置于玻璃干燥器中，密闭放在25 ℃下，于3、6、12、24、36、48、60、72、84、96、108、120 h后取出，称定质量，计算吸湿率[9-10]，公式为吸湿率=[(吸湿后样品质量-吸湿前样品质量)/吸湿前样品质量]×100%。

2.4 总评“归一值”(OD值)计算OD值计算步骤分为2步，第一步为数据标准化，对于取值越小越好的指标，公式为dn=(ymax-yi)/(ymax-ymin)；对于取值越大越好的指标，公式为dn=(yi-ymin)/(ymax-ymin)，i=1，2，…，n，n为组别数，ymax、ymin分别为同一指标的样本数据最大值、最小值；第二步为OD值的计算，公式为ODi=(d1×d2×…×dn)1/n，n为指标数[11-12]。

2.5 稀释剂筛选 干膏粉黏性较大，流动性较差，难以直接制粒，故本实验选择糊精、蔗糖、乳糖、可溶性淀粉、甘露醇作为备选稀释剂，均与干膏粉按1∶1比例混合，再以90%乙醇为润湿剂进行制粒，结果见表2。由此可知，乳糖、可溶性淀粉制粒情况较好，可作为稀释剂。

表2 不同稀释剂制粒情况

2.6 正交试验 选择干膏粉与稀释剂(乳糖)比例(A)、复合稀释剂(乳糖-可溶性淀粉)比例(B)、润湿剂(乙醇)体积分数(C)作为影响因素，制粒情况评分、成型率、吸湿率、休止角的OD值作为评价指标，采用L9(34)正交试验优化成型工艺，因素水平见表3，结果见表4，方差分析见表5。

表3 因素水平

表4 益心泰颗粒成型工艺正交试验结果

表5 方差分析

由此可知，因素A、B、C均对结果无明显影响(P>0.05)；最优工艺为A1B3C2，即干膏粉与稀释剂比例1∶1，复合稀释剂比例1∶0(只用乳糖)，润湿剂体积分数90%。

2.7 验证试验 将最佳成型工艺结果进行验证试验，结果见表6。

表6 验证试验结果(n=3)

2.8 吸湿性考察 吸湿率测定结果见表7，吸湿曲线见图1。再采用OriginPro 8.5版软件，以常用数学模型(表8)[13-15]拟合吸湿率随时间变化的函数关系，确定吸湿曲线的动力学模型，结果见表9～10。

表7 颗粒、干膏粉吸湿率测定结果(Ⅰ)

表8 吸湿动力学模型种类

表9 吸湿动力学模型拟合结果

由表9可知，双指数模型拟合度最好，可用于建立吸湿动力学模型；由表10可知，干膏粉F∞、k1均大于颗粒，即前者吸湿程度、速度均大于后者，表明乳糖可使颗粒吸湿率降低，防潮性能提高。

表10 颗粒、干膏粉方程、吸湿速率常数(k1)

2.9 临界相对湿度测定 将已干燥至恒重的颗粒或干膏粉铺平，置于已恒重的称重瓶中，厚度约2 mm，平行3份，精密称定质量后置于含7种溶液的干燥器中[13]，在25 ℃培养箱中放置7 d后取出，再称定质量，计算吸湿率，结果见表11。

表11 颗粒、干膏粉吸湿率测定结果(Ⅱ)

2.9.1 作图法 以表11中吸湿率为纵坐标，相对湿度为横坐标，绘制2条曲线两端的切线，横坐标对应于2条切线的交点是即为临界相对湿度[14-15]，测得颗粒、干膏粉该数值分别约为78.00%、73.00%，见图2～3。

2.9.2 计算法 分别以吸湿曲线前两点、后两点列出2个线性方程，颗粒分别为Y=0.051 6X-0.563 2、Y=0.968 4X-72.733，临界相对湿度为2条直线的横坐标，即X=78.72%；干膏粉分别为Y=0.298 4X-5.785 4、Y=1.431 3X-89.258，临界相对湿度为73.68%。

2.9.3 结果分析 以上2种所得结果相近，颗粒、干膏粉临界相对湿度均分别约为78%、73%。因此，为确保颗粒质量，其制粒、包装、贮存环境相对湿度应控制在78%以下，而其干膏粉在制备及贮存过程中的环境湿度应控制在73%以下以防止其吸湿，最终统一确定为73%以下。

3 讨论

益心泰干膏粉的吸湿性强，不适合单独制粒，需要加一定的稀释剂辅助制粒。本试验选择颗粒剂常用5种稀释剂进行初步筛选，结果表明，糊精作为稀释剂时无法增加其抗吸湿性，制备软材的过程中极易发现吸湿现象，导致软材难于达到“手握成团，轻压即散”的要求；蔗糖作为稀释剂时其抗吸湿性没有明显改善，制备的软材较硬，团块较多，制粒比较困难；甘露醇抗吸湿性好，但制粒效果不佳，软材过于疏松，可能是甘露醇不易吸附本试验所用的干膏粉，所以混合后呈现本身的状态；对比之下乳糖和可溶性淀粉较为适合作为益心泰颗粒的稀释剂，尤其乳糖极大程度上增加了其抗吸湿性。

目前关于成型工艺文献报道大多采用主观评分法进行综合评价，此方法直观简单，但难免偏向主观性，且一般适合指标取值均越大越好的综合评分计算。本试验中制粒情况评分、成型率、吸湿率与休止角4个评价指标中制粒情况评分与成型率为取值越大越好的指标，而吸湿率与休止角为取值越小越好的指标，因此本试验中采用总评归一法计算制粒情况评分、成型率、吸湿率与休止角四个指标的OD值为评价指标，将这4个指标进行“归一化”处理，科学准确优选出益心泰颗粒成型工艺的最佳参数。

本研究利用Origin软件对益心泰颗粒和干膏粉两种供试品吸湿率随时间变化规律的函数关系进行数学模型拟合，根据相关文献报道选择了7种数学模型，目前大多研究表明，双指数模型较适用于模拟中药浸膏粉与颗粒剂的吸湿过程，且双指数模型参数有特定的物理意义。建立吸湿动力学模型，直观地揭示吸湿规律，为建立中药制剂防潮技术提供重要理论支持。