头孢噻呋在兽医临床应用及残留量测定

王俊菊，刘爱玲

1.天津市农业生态环境监测与农产品质量检测中心，天津 300402；2.天津瑞普生物技术股份有限公司，天津 300381

头孢噻呋（ceftiofur）又称赛得福，是第三代畜禽专用的β-内酰胺类头孢菌素，具有抗菌活性强、药代动力学特征优良、毒副作用小、残留低等特点。1984 年，头孢噻呋首次由Bernard 等人合成，随后法玛西亚普强公司制成头孢噻呋钠盐的冻干粉及盐酸盐的混悬液，大量应用于动物疾病的治疗。

1988 年，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）第一次将其应用于牛呼吸道细菌性疾病的治疗。随后相继批准了盐酸头孢噻呋、头孢噻呋钠以及头孢噻呋晶体自由酸等用于猪、牛、马、羊的呼吸道疾病治疗。2015 年，《中国兽药典》记载了头孢噻呋钠主要用于雏鸡与猪的治疗，之后农业农村部又将其用于牛细菌性感染等疾病的治疗。头孢噻呋常见的注射剂类型包括盐酸盐头孢噻呋注射剂、头孢噻呋钠注射剂、盐酸头孢噻呋乳房注剂及头孢噻呋晶体注射液等。任何形式的头孢噻呋对革兰阳性菌、革兰阴性菌都具有良好的抵抗作用。头孢噻呋在兽医临床治疗上的广泛应用导致动物体内及产品中出现残留，因此建立精确、高效的检测方法是保证动物源性食品安全的重要前提之一，也是保障动物健康成长的关键。

1 头孢噻呋的结构与抗菌活性

头孢噻呋的化学名为（6R-7R）-7-[（2-氨-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2-呋喃羧基）硫甲基]-8 氧代-5 硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2 甲酸，相对分子质量为523.55。化学结构见图1。头孢噻呋钠盐及盐酸盐的干燥粉末性质较为稳定。

头孢噻呋抗菌活性强。抗菌活性主要是通过破坏细菌的细胞壁，菌体内的高渗透压环境促使菌体外的水分不断渗入菌体内，菌体细胞不断增大最终使细菌裂解而死亡，达到高效杀菌的作用。同时头孢噻呋在动物机体中的代谢产物化学结构中含有β-内酰胺环，对能够产生β-内酰胺酶的各类细菌也具有良好的杀灭效果。相关研究报道表明葡萄球菌属和链球菌属对头孢噻呋都高度敏感[1]。

2 头孢噻呋的临床应用

头孢噻呋主要用于家畜、家禽的各类细菌性感染后的疾病，具有高效、广谱、安全等特性。

2.1 头孢噻呋在牛上的应用

头孢噻呋钠可用于治疗由溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌和嗜血杆菌引起的牛呼吸系统疾病，亦可用于治疗牛腐蹄病、牛蹄部真皮感染。一般的使用剂量为1.0～2.0 mg/kg，每天1 次，连用3～5 d。头孢噻呋可有效降低因巴氏杆菌感染引发的支气管肺炎病牛的死亡率。通过肌肉注射1.0 mg/kg 的头孢噻呋能够有效治疗牛腐蹄炎，治愈率可达73%。该药对大肠菌属引起的水牛乳腺炎的治疗效果良好。

2.2 头孢噻呋在猪上的应用

头孢噻呋可用于预防和治疗猪呼吸道细菌疾病。临床推荐使用剂量是3.0～5.0 mg/kg，每天1 次，连续使用3～5 d。相关研究表明，对患病猪，按照5 mg/kg 的用药量使用盐酸头孢噻呋，每日1 次，连用1 周；同时按照20 000 U/kg 和50 mg/kg 的用药剂量使用青链霉素，每天2 次，连用1 周，结果表明使用盐酸头孢噻呋1 周后，患病猪的痊愈率为85.3%，而使用青链霉素1 周后病猪的痊愈率为57.8%[2]。另外，通过对患有胸膜肺炎的猪肌肉注射不同剂量（5、10 和20 mg/kg）的头孢噻呋进行治疗，结果表明，按照5 mg/kg 的剂量使用后，病猪的治愈率达到70%，并且随着剂量的增加治愈率也增加，当剂量达到20 mg/kg 时，其治愈率达到100%。对人工感染的患有链球菌病的猪使用不同剂量头孢噻呋（2.5、5、10 mg/kg）进行治疗，发现使用2.5 mg/kg的头孢噻呋后病猪治愈率达到了80%，使用5 mg/kg及以上剂量的头孢噻呋，病猪的治愈率达到了100%。

2.3 头孢噻呋在家禽上的应用

相关报道表明，雏鸭内服或者是肌肉注射头孢噻呋后吸收较快，不但在较短的时间内能达到最高血药浓度，并且有效血药浓度维持时间长，生物利用度高。另外，通过检测发现鸡大肠杆菌、白痢沙门杆菌、多杀性巴氏杆菌对头孢噻呋都有高度敏感性。在使用复方头孢噻呋临床治疗鸡大肠杆菌病后，其疗效显著强于单独使用一种药的治疗效果。

2.4 头孢噻呋在马上的应用

头孢噻呋钠可用于治疗马的链球菌引起的呼吸道疾病。临床上推荐使用量为2.0～4.0 mg/kg，1 次/d，连续使用3 d。

3 头孢噻呋的药物代谢和排泄

头孢噻呋注射后吸收迅速。头孢噻呋在机体内分布浓度由高到低依次为肾中、肺、肌肉、脂肪等。头孢噻呋在机体内脱去3 位硫代上的呋喃羰基，转化为去呋喃羰基头孢噻呋，从而发挥其抗菌特性。头孢噻呋在机体代谢之后形成的代谢产物，主要是通过粪便和尿液从机体中排出。对奶牛和肉牛的相关检测结果表明，头孢噻呋的代谢产物60%左右是通过尿液进行排泄，其30%的代谢产物是通过粪便进行排泄。而对于猪体内头孢噻呋的排泄，70%的代谢产物是通过尿液进行排泄，其10%的代谢产物是通过粪便进行排泄。表明泌尿系统是头孢噻呋排出的主要途径，消化系统是其排出的次要途径。

4 头孢噻呋的毒性研究

大量的临床实践和试验表明，头孢噻呋的毒性在临床推荐使用剂量上是很小的。头孢噻呋不具有典型的三致基团，因此无致癌、致畸、致突变作用。

一系列头孢塞呋毒性试验研究表明，给大鼠灌胃不同剂量的头孢噻呋，只有当头孢塞呋的使用量达到12 g/kg 时，大鼠才出现死亡的情况，而该剂量也是远远高于临床实践中的推荐使用剂量(马、牛、羊为2.2 mg/kg，猪3～5 mg/kg)。同样的毒性试验在小鼠上进行，通过肌肉注射方式从1 024 mg/kg到3 215 mg/kg 给予不同剂量的头孢噻呋，结果表明在使用最低剂量时小鼠未出现死亡，头孢噻呋对小鼠的半数致死量为1 673.02 mg/kg，而临床实践应用中头孢噻呋的推荐使用剂量远低于该使用剂量。

对牛进行用药安全性试验，正常饲养的牛按50 mg/kg(正常剂量的25 倍)的剂量注射头孢噻呋钠，连续5 d，结果表明牛没表现出任何不良反应。另外给予正常使用剂量的10 倍剂量的头孢噻呋钠，连续注射15 d，进行牛的耐受性测试，结果表明牛对头孢噻呋钠都表现出很好的耐受性，这表明头孢噻呋钠对牛具有很大的安全使用范围。对猪进行用药安全性试验，正常饲喂的猪，按照125 mg/kg的剂量连续5 d 注射头孢噻呋钠，结果表明猪没有任何不良反应，同样使用正常剂量10 倍剂量的头孢噻呋钠，连续注射15 d，进行猪的耐受性测试，猪对头孢噻呋钠都表现出很好的耐受性。按照5～25 mg/kg 的剂量肌肉注射盐酸头孢噻呋混悬注射液，其血液常规指标和生理生化指标无明显影响[3]。对鸡进行用药安全性试验，按照5～25 mg/kg 的剂量分别进行肌肉注射头孢噻呋钠，持续21 d，结果表明只有极少数的鸡出现了肠道出血、鼓气等毒性反应。对羊进行用药安全性试验，正常饲喂的羊按照10 mg/kg 的剂量连续注射15 d 的头孢噻呋钠，结果表明羊没有任何不良反应。对犬进行用药安全性试验，发现按照10 mg/kg（临床正常使用剂量的10 倍）体重的头孢噻呋，使用持续1 周后，犬只会表现出不同程度的血小板减少引发的贫血症状发生，更高剂量的头孢噻呋使用后贫血的症状更加严重。对马进行用药安全性试验，正常饲喂的马，按照10 mg/kg 的剂量连续注射30 d 的头孢噻呋，马无任何不良反应。这一系列的临床结果说明头孢噻呋的毒性很小，而且毒性剂量远远高于临床用药剂量，所以针对大多数动物使用头孢噻呋是安全的、有效的。

5 头孢噻呋残留量的测定

头孢噻呋在临床上滥用导致食品中药残严重超标，甚至造成人体微生物环境紊乱。目前欧盟和我国相关部门规定了动物组织中头孢噻呋及其代谢物的最大残留限量（MRL）：肌肉1 mg/kg、肾6 mg/kg。头孢噻呋残留量的检测方法有微生物检测法、免疫分析法和液相色谱法。

5.1 微生物检测法

微生物法主要包括微生物拭子检测法、磺胺实验法等。这些方法的基本原理都是基于细菌与药物发生反应后，细菌或其生成的代谢物能够通过其他的指示剂显示出来，从而定性地判断其细菌的类型。早期时候许多国家都采用细菌抑菌实验快速检测可食性动物组织中微生物药物的残留，后来通过不断地改良就出现了纸片法、纸条法等检测方法。

5.2 免疫分析法

目前使用的免疫分析方法主要分为两类：一类是独立免疫分析法，如ELISA；另一类是将免疫技术与常规理化分析技术联用的方法，如免疫亲和色谱。早期在制备头孢噻呋的结合抗体时，就采用了ELISA 方法进行测定，当时检测的灵敏度可达0.3 μg/kg 左右。之后对奶牛和猪的组织中的头孢噻呋进行检测时又采用了固相荧光免疫法进行分析，其检测灵敏度可达到1 mg/kg。

5.3 液相色谱法

高效液相色谱法应用最为广泛。研究发现，使用该方法对奶牛中头孢噻呋药物进行检测，其检测限是7.0 μg/kg，最低检测含量是20 μg/kg[4]。随着检测水平的不断提高，质谱被广泛应用于药残的检测。其对机体中头孢噻呋的残留量，灵敏度可达到1 μg/L。由于色/质联谱具有特异性强、灵敏度高、重复性好、可批量检测等优点，因此被广泛用于极微药残的检测。该分析方法对奶牛中的头孢噻呋检测限可达10 μg/kg。

6 结 语

综上所述，头孢噻呋是首个动物专用的第三代头孢菌素类抗生素。头孢噻呋具有广谱抗菌特性，且抗菌活性强。头孢噻呋能够治疗多种牛呼吸系统疾病和猪呼吸系统疾病；治疗禽类中由大肠杆菌、鸡白痢沙门杆菌、鸡多杀性巴氏杆菌引起的疾病。头孢噻呋在临床推荐使用剂量上对家畜、家禽的安全使用范围很大，并且毒性较低。通过对不同的动物机体进行头孢噻呋残留量的测定，能有效确保动物源性食品的安全性，保障人类的食品安全。