康骨中药方联合骨化三醇对慢性肾脏病患者疗效影响
2022-12-05林彬谢建荣俞秀香
林彬 谢建荣 俞秀香
(福建省龙岩人民医院 龙岩 364000)
随着现代人生活方式的改变及年龄的不可逆性增长,肾脏健康问题在全球范围内日益突出。据资料显示,全球范围内约有5 亿人受到慢性肾脏病(CKD)的影响,其中80%来源于低收入和中等收入国家,至少有300 万终末期肾病(ESKD)接受肾脏替代治疗(RRT),预计到2030 年将增加一倍以上[1]。CKD 可导致一系列的系统性问题,包括尿毒症、贫血、心血管疾病、继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)、矿物质和骨异常、凝血障碍、神经病变及精神障碍等。活性维生素D 复合物对于CKD 患者具有重要意义,这类药不仅可抑制甲状旁腺激素(PTH)水平,调节钙等矿物质代谢,而且还具有抗炎、调控脂代谢等作用,对延缓肾脏病进展及改善预后具有潜在的作用[2]。中医认为,肾精是骨骼发育的物质基础,故在肾脏病变过程中服用具有补肾壮骨功效的方药对延缓肾病进展和防治并发症可能具有一定的辅助意义。本研究采用康骨中药方联合骨化三醇治疗CKD合并矿物质与骨异常患者。现报道如下:
1 资料与方法
1.1 研究对象 选择2019 年3 月至2021 年 5 月医院收治的120 例CKD 患者。纳入标准:西医符合“改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)”工作组提出的CKD 诊断及分期标准以及CKD 矿物质与骨异常的诊断标准;CKD 分期为2~4 期,肾小球滤过率估算值(eGFR)在15~60 ml/min,尚未透析替代治疗;中医辨证分型为肾虚骨痿证;既往未使用过钙剂、活性维生素D 治疗。排除标准:急性肾功能衰竭;合并其他脏器组织严重的原发性疾病;肾移植术后;年龄<18 岁或>80 岁。120 例 CKD 患者分为两组,各60 例。研究组男31 例,女29 例;年龄28~74岁,平均(46.09±8.11)岁;CKD 分期:2 期 11 例,3期21 例,4 期28 例;原发疾病:慢性肾小球肾炎28例,高血压肾损害14 例,糖尿病肾病18 例。对照组男 34 例,女 26 例;年龄 24~77 岁,平均(45.63±9.53) 岁;CKD 分期:2 期 14 例,3 期 22 例,4 期 24例;基础疾病:慢性肾小球肾炎24 例,高血压肾损害19 例,糖尿病肾病17 例。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会审核批准[2022 第(85)号],患者知情同意。
1.2 治疗方法 两组积极予以基础治疗,包括降压、调节血脂及遵循低蛋白、低磷饮食等。对照组:加阿法骨化片(国药准字H10950134)治疗,每次1~2 μg,每日1 次。研究组:在对照组基础上,给予加康骨中药方治疗,药物组成:熟地12 g,肉苁蓉10 g,淮山药12 g,牛膝12 g,生龙骨30 g,补骨脂15 g,菟丝子 12 g,杜仲10 g,茯苓 12 g,白术 10 g,熟大黄 10 g。每日1 剂,水煎服,每日2 次。两组患者均治疗12周。
1.3 观察指标 采用西门子ADVIA2400 全自动生化仪检测指标包括:血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(Cys-C)。采用德普发光仪检测尿微量白蛋白排泄率(UAER)。根据EPI 公式计算出eGFR。采用偶氮砷Ⅲ法检测血清钙(Ca)水平,直接紫外法检测血清磷(P)水平,电化学发光法检测全段甲状旁腺激素(iPTH)水平。采用西门子全自动化学发光免疫分析仪检测血清糖类抗原125(CA125)、糖类抗原 199(CA199)水平,正常参考范围:CA125<35 U/ml,CA199<37 U/ml。
1.4 临床疗效判断标准 参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]和《肾脏病学》[4]。显效:临床症状消失或明显减轻,UAER 降低≥70%,eGFR 有所升高,血Ca、P、iPTH 中至少有2 项恢复到目标范围内;有效:临床症状减轻,UAER 降低25%~70%,血Ca、P、iPTH 中至少有1 项恢复到目标范围内;无效:未达到上述标准。总有效=显效+有效。
1.5 统计学方法 数据分析采用SPSS18.0 软件处理,计数资料以%表示,采用χ2检验;计量资料以()表示,采用t检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗前后肾功能比较 两组治疗后SCr、BUN、Cys-C、UAER 均明显降低,而 eGFR 无明显改善,且研究组 SCr、BUN、Cys-C、UAER 低于对照组(P<0.05),eGFR 与对照组相比无明显差异(P>0.05)。见表 1。
表1 两组患者治疗前后肾功能比较()
注:与本组治疗前比较,*P<0.05。
Cys-C(mg/L)治疗前 治疗后研究组对照组组别nSCr(μmol/L)治疗前 治疗后BUN(mmol/L)治疗前 治疗后eGFR(ml/min)治疗前 治疗后研究组对照组t P 11.70±2.42*13.85±3.51*3.906 0.000组别 n UAER(mg/24 h)治疗前 治疗后60 60 671.53±195.03 688.33±150.63 0.528 0.598 332.83±79.11*368.70±94.37*2.256 0.026 21.42±5.30 20.76±7.15 0.574 0.567 11.19±2.43*13.95±2.50*6.132 0.000 24.37±4.88 26.07±6.17 1.674 0.097 60 60 t P 553.39±70.61 550.87±79.49 0.184 0.855 233.27±72.75*357.62±81.05*8.844 0.000 47.08±7.26 46.16±8.24 0.649 0.518 48.25±9.11 46.03±8.85 1.354 0.178
2.2 两组患者治疗前后血清Ca、P、iPTH 水平比较两组患者治疗后血清Ca、P、iPTH 水平均明显改善,且研究组 iPTH 水平低于对照组(P<0.05),而 Ca、P水平与对照组比较无明显差异(P>0.05)。见表2。
表2 两组患者治疗前后血清Ca、P、iPTH 水平比较()
注:与本组治疗前比较,*P<0.05。
iPTH(pg/ml)治疗前 治疗后研究组对照组组别 n Ca(mmol/L)治疗前 治疗后P(mmol/L)治疗前 治疗后60 60 t P 1.82±0.58 1.84±0.83 0.153 0.879 2.17±0.67*2.14±0.66*0.247 0.805 2.14±0.84 2.18±0.87 0.256 0.798 1.80±0.80*1.95±0.72*1.080 0.283 395.41±76.19 389.66±60.26 0.459 0.647 185.25±57.58*210.02±66.52*2.181 0.031
2.3 两组患者临床疗效比较 研究组治疗总有效 率为88.33%,明显高于对照组的68.33%(P<0.05)。见表3。
表3 两组患者临床疗效比较[例(%)]
2.4 两组患者治疗前后血清CA125、CA199 水平比较 两组患者治疗后血清CA125、CA199 水平均明显降低,且研究组CA125 水平低于对照组(P<0.05),而CA199 水平与对照组比较无明显差异(P>0.05)。见表 4。
表4 两组患者治疗前后血清 CA125、CA199 水平比较(U/ml,)
表4 两组患者治疗前后血清 CA125、CA199 水平比较(U/ml,)
注:与本组治疗前比较,*P<0.05。
CA199治疗前 治疗后研究组对照组组别 n CA125治疗前 治疗后60 60 t P 37.62±6.72 39.01±9.57 0.921 0.359 32.88±7.86*36.21±7.63*2.355 0.020 40.21±10.64 39.72±13.82 0.218 0.828 30.93±8.52*33.37±9.14*1.513 0.133
3 讨论
本研究结果显示,治疗后,两组患者肾功能都有明显改善。骨化三醇属于活性维生素D,是目前临床治疗CKD 的重要药物,其改善肾功能的机制可能与降低尿蛋白、降低血压有关[5]。中医认为,肾中藏有精气,肾精生成肾气,肾精亏虚或阴阳失衡可累及全身多个脏腑系统功能失调,导致多种慢性疾病的发展。康骨中药方中熟地、肉苁蓉、杜仲、淮山药、补骨脂、牛膝补益肝肾、益精填髓、强筋壮骨;生龙骨、菟丝子补肾固精、收敛固涩;茯苓、白术、熟大黄燥湿利水、利尿通淋、排毒泄浊。全方以补肾为核心,对CKD 患者的肾功能有保护作用。本研究结果显示,研究组的肾功能改善较对照组更显著,证明本方具有肾保护作用,与骨化三醇联合治疗的效果叠加。
肾脏是活性维生素D 生成的主要场所,而骨骼是调磷激素生成的重要部位。肾功能下降可导致1,25(OH)2D 的循环浓度降低,同时 iPTH 浓度升高[6]。肾脏病变可导致机体钙磷稳态的破坏,从而降低骨骼的强壮性。而在CKD 治疗及并发症防治中,维持Ca、P、iPTH 水平在正常范围是综合治疗中的重要目标之一[7]。本研究结果显示,两组患者治疗后血清P、iPTH 水平均明显降低,而血Ca 水平升高,但未引起高钙血症,表明联合用药可有效调控患者机体Ca、P、iPTH 水平。原因在于:骨化三醇可提高血钙水平,并且可影响甲状旁腺相关基因的转录,以及减少甲状旁腺激素(PTH)的分泌与合成。同时补肾类方药可有效纠正CKD 患者的钙磷代谢紊乱,增加骨密度,强健骨骼[8]。现代药理研究表明,康骨中药方中的多种补肾类中药具有骨骼保护等作用,如:补骨脂素可促进骨髓间充质干细胞分化为成骨细胞,可促进骨细胞增殖、抑制细胞凋亡[9];杜仲木脂素可调节破骨细胞功能,促进骨形成[10];肉苁蓉可通过WNT、肿瘤坏死因子(TNF)、血管内皮生长因子(VEGF)等信号通路发挥抗骨质疏松的作用[11]。因此,与对照组比较,研究组在iPTH 改善上有优势,且不会引起高钙血症。由此发现康骨中药方对肾-骨-甲状旁腺内分泌轴具有影响,对于CKD 矿物质与骨异常的改善具有明显效果。从而导致研究组的治疗总有效率(88.33%)显著高于对照组(68.33%)。
目前对于血清糖类抗原与CKD 之间的关系研究尚处于起步阶段。传统意义上,血清糖类抗原被视为肿瘤标志物,有研究表明,CKD 患者由于蛋白丢失过度,引起浆膜腔积液,而浆膜腔积液可使正常组织分泌更多的糖类抗原;此外,肾小球和基底膜等组织损伤可引起血液循环障碍,导致组织缺血缺氧,加重自由基、炎症、糖基化,从而引起其他组织损伤,因而可出现血清糖类抗原水平升高[12~13]。多项研究均表明血浆白蛋白水平、尿蛋白水平及肾功能指标对血清糖类抗原的表达均有一定程度的影响,如徐瑾等[14]研究表明,尿蛋白和血浆白蛋白异常与肾病综合征患者血清 CA125、CA199、CA153 水平呈正相关;杨爱英等[15]对糖尿病肾病患者CA199 水平升高的相关影响因素回归分析也显示,糖尿病肾病患者血清CA199 水平与24 h 尿微量白蛋白量密切相关。目前也有多项研究显示,肾功能指标如肌酐清除率、血浆白蛋白、脂蛋白、胆固醇、24 h 尿蛋白等因素均可不同程度上对 CA125、CA199、CA153 等浓度水平有显著影响[16~17]。本研究结果显示,两组患者在治疗前,血清CA125、CA199 水平超过了正常范围,并且两组患者治疗后血清CA125、CA199 水平均明显下降,且与对照组比较,研究组均更低,提示血清糖类抗原参与了CKD 的发生发展,且对临床疗效具有监测意义,同时联合用药可降低血清糖类抗原水平。主要机制可能在于骨化三醇可降低尿蛋白、降低血压,康骨中药方可有效保护肾功能,减少蛋白尿,二者的联合使用可有效改善患者的肾功能指标,降低24 h 尿微量白蛋白,从而降低血清CA125、CA199 水平。综上所述,康骨中药方联合骨化三醇治疗CKD,可有效改善肾功能,降低iPTH 水平,并降低血清糖类抗原的表达水平,治疗机制广泛,具有临床应用价值。