CT增强影像组学对肾透明细胞癌和非透明细胞癌的鉴别诊断价值

刘晨露，翟建，陈基明，喻泓清，肖国庆

（皖南医学院弋矶山医院影像中心，安徽 芜湖 241001）

肾细胞癌（RCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，可分为不同的病理亚型，其中最常见的是透明细胞癌（ccRCC），其次是乳头状细胞癌（pRCC）和嫌色细胞癌（chRCC）［1］。不同的病理亚型有其相关的遗传学模式和肿瘤生长特征，不同分型代表着不同的恶性程度、手术方式及预后［2］，术前分型可帮助临床对患者进行个性化精准医疗，降低复发率及转移率。放射组学是一种新兴领域，它试图从图像中提取数据并转换为高通量的定量特征，这些特征提供了癌症表型和肿瘤微环境的信息［3］。目前多项研究已证实影像组学对肾脏疾病的鉴别诊断、病理分级等方面有很大意义。Yi等［4］通过CT放射组学预测RCC病理分级，在区分低级别和高级别ccRCC方面取得较高效能。Alberto Diaz等［5］通过MRI放射组学预测肾脏肿瘤预处理评估中的应用、在生物学预测中的作用等方面有明确的临床价值。本研究旨在探讨CT增强影像组学鉴别ccRCC和非透明细胞癌（nonccRCC）的诊断价值，建立高准确性的预测模型。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2012年1月至2020年12月我院经组织病理学确诊的ccRCC患者80例，nonccRCC患者54例（其中pRCC 29例，chRCC 25例）患者的临床、病理及影像资料，所有病灶均为单发。纳入标准：（1）CT扫描图像完整，质量清晰；（2）此前未接受过穿刺或放化疗。排除标准：（1）病理诊断不够明确或病灶内包含多种病理成分；（2）病灶小于1.0 cm且无法准确勾画感兴趣区（ROI）；（3）已发生远处转移。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 检查方法 CT检查采用Siemens SOMATOM Definition Flash CT仪，行肾脏平扫和三期增强扫描。扫描参数：管电压120 kV，管电流200～300 mA，层厚及层间距均为5 mm。扫描层面为自横膈至髂前上棘水平。CT增强扫描采用高压注射器（3.5～4.0 ml/s）注入对比剂碘佛醇（320 mgI/ml，60～80 ml），依次于注入对比剂后30、90、180 s获得皮髓质期、实质期和排泄期图像。由于平扫图像上病灶与周边正常组织分界欠清，不利于后续ROI勾画，故本研究只选取增强三期图像。

1.3 图像采集与特征提取 将三期增强图像以DICOM形式导入ITK-SNAP3.6.0软件进行图像分割，由1名放射科医生（具有5年的腹部影像诊断经验）对病灶的所有层面进行逐层勾画，并融合保存一个三维图像Mask，获得感兴趣区容积（VOI）；再由另1名放射科医生（具有9年的腹部影像诊断经验）进行图像复核，若2名医生的意见不一致，两者进行商议，最终达成一致性。为降低图像窗宽、窗位不同造成视觉上的误差，在ROI勾画之前对图像窗宽、窗位进行归一化处理（设置窗宽250 HU，窗位50 HU）。将三期病灶样本图像及勾画的相应VOI图像导入A.K3.2.0软件进行纹理特征提取。

1.4 特征筛选和建立影像组学标签 对数据行归一化后，采用最小冗余最大相关（mRMR）和最小绝对值收敛和选择算子（LASSO）回归分析及100次留组交叉验证对纹理特征进行降维、筛选出最佳特征子集，构建影像组学标签，再根据特征按照权重计算标签得分（Radscore）。所有数据按7∶3比例随机分成训练组（n=94）及验证组（n=40），并在验证组上进行验证。

1.5 统计学方法 采用SPSS 26.0软件和R 4.0.2软件进行统计学分析。采用Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差表示，偏态分布的计量资料采用中位数M（P25，P75）表示。计量资料比较采用独立样本t检验或Mann-WhitneyU检验；计数资料比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析构建预测模型并绘制影像组学诺曼图，绘制校正曲线评价模型的拟合优度，并用Hosmer-Lemeshow检验评价校正曲线的一致性（P＞0.05表示拟合优度较好），绘制受试者工作特征（ROC）曲线评价模型的鉴别效能，Delong检验用于比较构建的各预测模型之间的差异性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般临床资料分析 训练组ccRCC和nonccRCC患者囊变坏死比例比较差异有统计学意义（P＜0.05），在验证组差异无统计学意义（P＞0.05），患者在性别、年龄、发病部位（左右）、肿瘤最大径及钙化比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 ccRCC和non-ccRCC患者在训练组、验证组中的一般临床资料比较

2.2 一致性评估 2名医师提取纹理特征的一致性较好（ICC为0.783～0.913），选取高年资医师提取的特征进行影像组学分析。

2.3 影像组学标签的构建 AK软件从皮髓质期、实质期和排泄期三期增强各提取1 316个纹理特征，3个序列联合提取3 948个纹理特征，经mRMR去除冗余和不相干特征后保留15个特征，然后经LASSO回归降维得到皮髓质期、实质期和排泄期和三期联合最具有预测价值的特征，见图1，分别为12个［其中权重较高的有（1）大依赖低灰度级强调、（2）归一化区域大小不均匀性、（3）小依赖高灰度级强调、（4）小波-集群突出、（5）HLL-依赖性方差］、13个［其中权重较高的有（1）逆差、（2）复杂性、（3）一阶_偏度、（4）联合能量、（5）原始_集群趋势、（6）运行方差］、15个［其中权重较高的有（1）逆差分矩归一化、（2）一阶_均值、（3）原始_最大概率、（4）3D_差异方差、（5）鲁棒平均绝对偏差、（6）一阶_特征值得百分之90的值、（7）大区域低灰度级强调］和9个［其中权重较高的有（1）归一化区域大小不均匀性、（2）大依赖低灰度级强调、（3）归一化依赖非均匀性、（4）一阶_四分位距、（5）一阶_偏度］。

图1 影像组学标签模型特征及权重

2.4 各期模型AUC分析及其鉴别效能 经ROC分析和约登指数算出模型的敏感度、特异度、准确度等鉴别诊断效能指标，单一及多期联合模型均具有很高诊断效能，联合模型最高。皮髓质期模型验证组AUC较联合模型相同（AUC=0.94），但联合模型余效能指标均明显优于皮髓质期模型。对各期相的AUC进行两两对比，各模型的AUC相比差异均无统计学意义（P＞0.05）；100次LGOCV显示训练组和验证组的单一和联合序列模型AUC分布变异程度均较小，各模型均具有很好的稳定性。用经过单因素和多因素Logistic回归分析构建临床和影像纹理特征预测模型，临床模型效能较低（AUC=0.59），纹理特征预测模型效能较高（AUC=0.97），两者联合并没有对组学模型效能有所提升，故本研究只探讨纹理特征预测模型诊断效能。见表2。

表2 各期模型在鉴别ccRCC和non-ccRCC的诊断效能

3 讨论

RCC起源于肾小管和集合管上皮细胞，可发生于肾实质的任何地方。ccRCC起源于肾近曲小管上皮细胞，瘤内新生血管较non-ccRCC丰富，肿瘤新生血管不足以满足肿瘤细胞增殖时导致肿瘤的囊变、坏死，该研究中囊变坏死对于鉴别ccRCC和non-ccRCC在训练组中有统计学意义（P＜0.05），可能是由于non-ccRCC中的chRCC起源于集合管上皮细胞，囊性变罕见［6-7］，而本研究将pRCC和chRCC均分组为non-ccRCC，这可能对结果产生影响。

本研究中建立了4种组学模型，并从中提取出增强三期及联合组中最具代表性的几个组学特征。例如，皮髓质期权重最高的是来自灰度相关矩阵的大依赖低灰度级强调特征，实质期权重最高的是来自灰度共生矩阵的逆差分矩归一化特征，排泄期权重最高的是灰度尺寸区域矩阵的大区域低灰度级强调特征，而三期联合组中权重最高的是灰度尺寸区域矩阵的归一化区域大小不均匀性特征。皮髓质期的大依赖低灰度级强调特征是用于量化图像中的灰度依赖，以定量方式描述和比较肿瘤生物指标的分布，本研究中皮髓质期突出显示了该特征的鉴别诊断价值，可能是由于这可能与ccRCC间质内存在丰富的薄壁血管，non-ccRCC的毛细血管稀少或是与瘤内含厚壁血管有关［6，8］，因此ccRCC灰度变化较为明显，这一结果与周海龙等［9］的研究结果颇为相似。增强三期联合组中的归一化区域大小不均匀性特征是对图像中区域体积的变异性的量化表示，这一结果说明ccRCC和non-ccRCC在肿瘤内部异质性上的差异最具有鉴别诊断价值，其他研究通过MRI纹理分析也得到了相似结论［10-11］。异质性是恶性肿瘤的重要特征，与其恶性生物学行为关联密切［12］，能够反映相关生长因子变化及肿瘤生长微环境的变化，肿瘤的恶性度越高，异质性越高。这与ccRCC和non-ccRCC恶性程度所伴随的生物学行为结果相符［13］。

RCC发病率占所有癌症的2%~3%，根治性肾切除术（RN）或保留肾单位手术（PN）是RCC主要治疗方法，不同术式对患者术后并发症发生率及生活质量有着不同影响［14］，目前PN常被作为首选手术方式，但对于ccRCC来说其所带来的局部复发率高达10%［15］，对于non-ccRCC来说，因其恶性程度较ccRCC低，其复发率明显低于ccRCC，但采取RN手术方式的患者累计生存率明显低于PN［16］，ccRCC与non-ccRCC患者的术后化疗药物的使用也不尽相同［17］。因此，提高术前诊断ccRCC与nonccRCC的鉴别诊断准确性是迫在眉睫的，对临床的指导治疗有着很大价值。尽管影像学上ccRCC与non-ccRCC表现出不同的强化方式，但临床误判率仍较高［18］，且根据传统影像学特征对其鉴别诊断，其效能远不及影像组学，这在陈佳等［19］的研究中已有所体现。因此本研究尝试构建一个高准确度预测模型，为临床RCC患者的个性化精准医疗提供帮助。增强三期联合模型具有较高的敏感度、准确度以及特异度，说明其具有一定的临床应用潜力。本研究的不足之处：（1）为回顾性研究且纳入的non-ccRCC例数较少，可能存在建模偏差以及可能高估单个纹理参数的鉴别诊断效能；（2）non-ccRCC组内只纳入了pRCC、chRCC病例，未纳入其他病理类型，研究结果可能不能完全代表nonccRCC组，日后将增加更多病理类型完善研究结果；（3）本研究为回顾性分析且为单中心研究，未来尚需多中心数据验证。

综上所述，本研究利用术前CT增强图像构建了4个组学模型，在对ccRCC和non-ccRCC鉴别诊断均有一定价值，以增强三期联合模型预测效能最好。