双活风湿凝胶贴膏基质处方的优化

季文莹 刘效栓 李季文 毕映燕 胡茹英 刘欣钰

（1.甘肃中医药大学， 甘肃 兰州730000； 2.甘肃省中医院， 甘肃 兰州730050）

双活风湿凝胶贴膏处方源于甘肃省中医院协定处方，原方为传统中药洗剂，主要组方药材包括羌活、独活、红花、防风、荆芥等，临床用于祛风止痛、散寒除湿，疗效显著，但传统方剂使用不方便，药液在皮肤表面保留时间短，大大地限制了疗效和使用范围。为增加双活风湿方吸收及作用持续时间，增强对风湿寒性关节痛的疗效，本实验拟将其制成一种质量可控、使用方便、顺应性好的凝胶贴膏［1⁃4］，并采用Box⁃Behnken 响应面法进行优化，以期为进一步相关开发奠定基础。

1 材料

1.1 仪器 BLD⁃200N 电子剥离试验机、CZY⁃2S 持黏力测试仪、初黏力测试仪（济南兰光机电技术有限公司）；AR522CN 电子天平［奥豪斯仪器（上海）有限公司］。

1.2 试剂与药物 聚丙烯酸钠（NP）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、乙二胺四乙酸（EDTA，批号20170619）、苯甲酸钠（批号20200801）、甘油（批号20200302）、高岭土（批号20190416）（天津市大茂化学试剂厂）；酒石酸（天津市凯信化学工业有限公司）；甘羟铝（批号20160201，陕西太白山制药有限责任公司）。

2 方法

2.1 凝胶贴膏制备 按最优辅料配比（浸膏粉、NP、甘羟铝、PVP、酒石酸、高岭土、甘油、苯甲酸钠、EDTA 比例4∶5.5∶0.2∶1.5∶0.2∶1∶35∶0.1∶0.05），称取NP、甘羟铝、高岭土分散到甘油中，搅拌均匀，作为甘油相；酒石酸、苯甲酸钠、EDTA、PVP 溶解到适量蒸馏水中，作为水相，将水相加入到甘油相中充分搅拌，待交联完全后加入处方量浸膏粉，搅匀，涂布，静置，即得。

2.2 评价指标检测

2.2.1 初黏力 采用滚球斜坡停止法［5］测定。将凝胶贴膏背衬用双面胶固定在倾斜板（倾斜角15°）上，上端位于倾斜板的水平线下位置，黏性面向上，沿斜面方向的长度为5 cm，钢球起始位置与供试品上端距离为1 cm，将钢球自斜面自由落下，记录能粘住钢球的最大球号。

2.2.2 持黏力 将凝胶贴膏黏性面粘贴于试验板与加载板中部不锈钢板（长125 mm，宽125 mm，厚2 mm）表面，2 000 g 压辊来回滚压3次，在钢板上粘贴后室温放置30 min，固定于试验架上，垂直放置，沿其长度方向悬挂280 g 砝码，记录滑移直至脱落的时间。

2.2.3 剥离强度 采用180°剥离强度试验法［5］测定。将凝胶贴膏用双面胶固定在不锈钢板（长125 mm，宽50 mm，厚2 mm）上，黏性面与洁净的聚酯薄膜粘接，2 000 g压辊来回滚压3次，粘贴后室温放置30 min，记录电子剥离试验机示数。

2.2.4 综合评分 对凝胶贴膏的均匀性、涂展性、渗布程度、皮肤追随性、膜残留进行感官评分［6⁃8］，标准见表1。

表1 感官评分标准

2.3 单因素试验 选择NP（3.50、4.25、5、5.75、6.5 g）、PVP（1、2、3、4、5 g）、甘羟铝（0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 g）、EDTA（0.025、0.05、0.075、0.1、0.125 g）、甘 油（20、25、30、35、40 g）用量进行单因素试验。

2.4 Box⁃Behnken 响应面法 按“2.1”项下方法制备凝胶贴膏，在单因素试验基础上，选择聚丙烯酸钠（A）、聚乙烯吡咯烷酮（B）、甘羟铝（C）、甘油（D）用量作为影响因素，初黏力、持黏力、剥离强度的综合评分作为评价指标，采用Box⁃Behnken 响应面法进行优化，因素水平见表2，结果见表3。

表2 因素水平

表3 试验设计与结果

2.5 信息熵赋权法 设有m个评价对象，n个评价指标，组成1 个评价指标系统，其原始指标的数据矩阵为X＝（Xij）mn，建立原始数据矩阵，包括29 次试验所得的初黏力、持黏力、剥离强度［9⁃11］。

2.5.1 （Xij）mn建立 结果见X矩阵。

2.5.2Pij计算 转化原始评价矩阵为概率矩阵Pij，表示第j次实验在第i个评价指标下的概率，公式为Pij ＝（0≤Pi≤1），结果见P矩阵。

2.5.3Hi计算 公式为Hi ＝，k＝ 1／lnn，结果Hi＝（0.982 4 0.967 6 0.973 3）。

2.5.4Wi计算 公式为Wi ＝（1－ Hi）／，结果Wi＝（0.229 6 0.422 5 0.347 9）。

2.5.5 综合评分计算 公式为综合评分Y＝（Y1／Y1max×0.229 6＋Y2／Y2max×0.422 5＋Y3／Y3max×0.347 9）×100，结果见表3。

3 结果

3.1 单因素试验 单因素试验［12］中，各辅料用量范围分别为NP 5.00～6.50 g（图1A）、PVP 1～3 g（图1B）、甘羟铝0.2～0.4 g（图1C）、甘油25～35 g（图1D）。

3.2 基质处方优化 通过Design⁃Expert 11.0 软件进行多元线性回归和二项式拟合，得方程为Y＝－1 297.657 35＋263.546 74A＋82.624 83B＋570.985 00C＋26.805 57D＋0.543 333AB＋7.966 67AC－ 1.503 33AD－ 0.750 000BC－2.047 50BD－ 12.650 00CD－ 19.304 74A2－ 4.615 17B2－491.141 67C2－0.129 007D2，方差分析见表4。由此可知，各因素影响程度依次为D＞C＞B＞A，其中甘油用量（D）更显著（P＜0.01）；方程有高度显著性（P＜0.05），失拟项不显著（P＞0.05）；判定系数R2＝0.746 6，＝0.493 2，表明方程拟合度良好，失拟项干扰小，可用于预测。

表4 方差分析

响应面分析见图2，得最优基质处方为NP 用量5.526 g，PVP 用量1.497 g，甘羟铝用量0.2 g，甘油用量35 g，初黏力为86.383，持黏力为73.794 s，剥离强度为52.987。

图2 各因素响应面图

为便于实际生产需求，将上述优，化基质处方修正为NP 用量5.5 g，PVP 用量1.5 g，甘羟铝用量0.2 g，甘油用量35 g，进行3 批验证试验，结果见表5。由此可知，初黏力、持黏力、剥离强度均与预测值接近，表明该处方具有较好的稳定性和重复性。

表5 验证试验结果（n＝3）

4 讨论

基质的配方和比例以及基质原料的选择是凝胶贴膏成型的关键［13］，直接影响着凝胶贴膏的成型质量，由于影响因素较多，故要进行多次摸索［14］。本研究以星点设计结合Box⁃Behnken 响应面法简化了筛选工序，不但试验次数少、精度高，而且考察了处方各基质原料之间的交互作用［15⁃16］，结果发现NP、PVP、甘油及甘羟铝对凝胶贴膏的性能影响较大。

现有的凝胶贴膏评价指标如感官评价指标（包括均匀性、涂展性、稠度、皮肤追随性等）虽有一定指导意义，但存在主观因素大、个体差异、影响因素多等问题［17］，制约了其发展。因此，本研究在感官评价的基础上增加了使用电子剥离试验机、持黏性测试仪和初黏性测试仪测定的剥离强度、持黏力及初黏力，而且剥离强度、持黏力及初黏力与使用者的感官评价直接相关，因此可以提高凝胶贴膏感官评价的可信度。此外，本研究通过信息熵赋权法，通过加权加和将多指标的试验结果转化为单指标［18］，依据客观的实验数据，赋予各指标权重，能真实反映客观规律。

另外，搅拌速度、搅拌时间及涂布前放置时间对凝胶贴膏成品外观性状有较大影响，操作不当会产生大量气泡，在今后研究中应加以重视。