乳腺癌患者紫杉类药物治疗所致神经病理性疼痛与血清IL-6水平的相关性研究

刘淑娟， 刘梦莹， 陈一涛， 苏乌云， 曹冉华， 常丽娟， 窦 佳， 王 薇

2020年发布的最新癌症数据显示，乳腺癌是女性中最常见的癌症，是全球女性癌症相关死亡的主要原因之一[1]。对于大多数乳腺癌患者，常规药物化疗仍然是其主要的治疗方法。紫杉类药物是一种微管结合剂，可以显著提高乳腺癌患者的治愈率和存活率，广泛用于治疗包括乳腺癌在内的多种实体肿瘤。化疗导致的神经病理性疼痛(neuropathic pain，NP)是紫杉类药物治疗时并发的一种严重的副作用，主要是感觉性的异常，随着药物累积剂量的增加而恶化。周围NP的典型症状包括双侧肢体麻木、刺痛、诱发疼痛以及手和脚受到机械和冷刺激时的自发性疼痛[2]。这些症状严重影响癌症患者的生活质量。尽管在实验研究和临床试验中已经研究了多种神经保护方法，但由于其病因尚未完全阐明，因此对于化疗引起的神经毒性，至今尚无有效的防治方法。因此，确定NP的机制及影响因素对于制定预防和治疗策略以及提高癌症患者的生活质量至关重要。周围神经退行性变或小纤维神经病变被公认为NP发生的潜在机制。近年来，诸多临床和实验研究数据支持促炎细胞因子/趋化因子在疼痛性周围神经病变的发生和维持中的关键作用[3]。有研究发现急性炎症后白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8)和趋化因子配体2(chemokine ligand 2,CCL2)表达上调，且与患者报告的疼痛强度呈正相关[4]。表明炎症细胞因子可能是NP常见临床症状和体征的促因，并在其中发挥关键作用，还可能导致化疗引起的疼痛性感觉异常。有研究发现，在NP进展过程中，促炎性细胞因子IL-6是所有免疫炎症介质中与疼痛相关性最高的一个因子[5]。IL-6是单核/巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞及肿瘤细胞产生的一种细胞因子，可以调节和促进免疫反应，在机体发生感染、恶性肿瘤时均可升高[6]。目前临床上对于免疫细胞及炎性因子的研究较多，但将IL-6作为预测NP发生标志物的研究较少。基于此，本研究选取紫杉类药物治疗的乳腺癌患者，并分析患者治疗前血清IL-6水平与用药后发生NP的相关性，以判断IL-6是否可以作为NP的预测指标。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2021年1月至2022年9月于内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科接受紫杉类药物治疗的24例乳腺癌患者的临床资料。24例患者均为女性，年龄35～92(62.62±1.99)岁。本研究已获得医院伦理委员会批准。

1.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄>18周岁，预计生存期>6个月；(2)经组织和(或)细胞学检查明确为乳腺癌；(3)血常规、肝肾功能正常，无其他神经系统及疼痛性疾病；(4)卡氏评分>80分；(5)患者或监护人自愿签署书面知情同意书。排除标准：(1)合并严重心、肺、肝、肾功能异常患者；(2)接受过其他致神经毒性药物治疗的患者；(3)因肿瘤转移、浸润导致神经压迫，有神经感觉异常的患者；(4)既往有糖尿病或尿毒症伴发相关周围神经病变、可能引起末梢神经感觉异常的患者；(5)妊娠期或哺乳期患者；(6)精神疾病患者及其他不能配合治疗的患者。

1.3方法

1.3.1 治疗方法 24例患者均接受紫杉类药物治疗，包括紫杉醇(山东鲁抗辰欣药业有限公司生产，国药准字H20073210，规格30 mg)175 mg/m2静脉滴注；多西他赛(齐鲁制药有限公司生产，国药准字H20041129，规格40 mg)75 mg/m2静脉滴注；白蛋白结合型紫杉醇(石药集团欧意药业有限公司生产，国药准字H20183044，规格100 mg)260 mg/m2静脉滴注。21 d为1个周期，至少治疗4个周期。

1.3.2 分组方法 根据化疗后疼痛程度分为A组(无痛9例)、B组(轻度疼痛6例)、C组(中度疼痛5例)和D组(重度疼痛4例)。四组年龄比较差异无统计学意义[A组(58.88±3.44)岁，B组(61.83±3.13)岁，C组(70.22±5.65)岁，D组(63.00±1.65)岁；F=0.418，P=0.742]。疼痛程度采用视觉模拟量表(Visual Analogue Scale，VAS)进行评估[7]：0分，无痛；1～3分，有轻微疼痛，能忍受，不影响生活和工作；4～6分，患者疼痛明显，并影响睡眠，尚能忍受，影响工作和生活；7～10分，患者有剧烈的疼痛，影响食欲和睡眠，严重影响工作和生活。

1.3.3 检测方法 于治疗前采集患者空腹肘正中静脉或贵要静脉血5 ml，3 000 r/min离心20 min，取分离出的血清0.5 ml，通过流式荧光法测定IL-6水平。流式荧光检测试剂盒购自江西赛基生物技术有限公司。血清IL-6正常范围为0～5.3 pg/ml(本院参考值)。

1.4观察指标 观察患者就诊时及每次接受紫杉类药物治疗后的感觉神经症状，包括四肢麻木或针刺样、刀割样、烧灼样、电击样疼痛，手和脚受到机械和冷刺激时的自发性疼痛及痛觉过敏(即轻微的触摸即可引起剧烈的疼痛)[8]。如出现以上症状则为发生NP。

2 结果

2.1四组治疗前血清IL-6水平比较 四组治疗前血清IL-6水平比较差异有统计学意义(F=45.658，P<0.01)；与A组比较，C组、D组IL-6水平较高(P<0.05)；与B组比较，C组、D组IL-6水平较高(P<0.05)；与C组比较，D组IL-6水平较高(P<0.05)。见表1。

表1 四组治疗前血清IL-6水平比较

2.2治疗前血清IL-6水平与NP发生情况比较 治疗前IL-6升高组患者化疗后NP发生率显著高于IL-6正常组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 治疗前血清IL-6水平与NP发生情况比较[n(%)]

2.3治疗前血清IL-6水平与VAS评分的相关性 Pearson相关性分析结果显示，治疗前血清IL-6水平与VAS评分呈正相关(r=0.855，P<0.01)。见图1。

图1 治疗前血清IL-6水平与VAS评分散点图

2.4治疗前血清IL-6水平预测NP发生的效能分析结果 以紫杉类药物治疗乳腺癌发生NP的情况作为状态变量，ROC曲线分析结果显示，治疗前IL-6水平可有效预测NP的发生[AUC(95%CI)：0.881(0.747～1.000)，P=0.002]，最佳临界值为8.010 pg/ml。其对应的灵敏度为0.800，特异度为0.778。见图2。

图2 治疗前血清IL-6水平预测紫杉类药物治疗乳腺癌所致NP的ROC曲线图

3 讨论

3.1对于乳腺癌患者来说，无论是在新辅助化疗、辅助化疗还是晚期化疗中，紫杉类药物都是首选药物之一。然而，由紫杉类药物诱发的NP对于临床医师和癌症患者来说，都是一个严峻的挑战，会导致患者机体功能丧失，生活质量显著下降，甚至会导致治疗停止[9]。目前，紫杉类药物诱发NP的潜在机制尚不完全清楚。许多研究已确定细胞因子/趋化因子是NP中伤害感受器及其纤维致敏的可能因素[10]。已知外周伤害感受器直接对细胞因子、趋化因子和其他炎症介质作出反应[11]。白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-6、缓激肽和神经生长因子通过增加伤害感受器外周末梢的Na+和Ca2+电流，引发动作电位放电，从而导致膜兴奋性增加，痛阈和外周敏化降低。远端肢体的疼痛感可归因于小的有髓Aδ纤维或无髓C纤维功能障碍[12]。因此，通过促炎性细胞因子和趋化因子使未受损的邻近神经纤维(伤害感受器)或感觉神经元增敏，可能在癌症患者化疗引起的疼痛性周围神经病变的发展中发挥关键作用。Kampan等[13]研究显示，IL-6作为一种功能比较广泛的促炎细胞因子，是炎症介质网络的关键成分，在炎性反应中有重要的作用，参与炎症的启动和调节，可能参与了多西他赛所致神经性疼痛[14]。另有研究证实硼替佐米诱导的NP与IL-6水平相关，IL-6水平增高导致NP的发生[15]。任秀华等[16]研究显示，血清IL-6水平升高可激活疼痛诱导酶环氧化酶-2(cyclooxgenase-2，COX-2)，诱导巨噬细胞和单核细胞分泌前列腺素E2，进而引发机体疼痛。因此，推断炎性细胞因子和趋化因子的升高可能是化疗引起疼痛性周围神经病变的重要因素。

3.2生物标志物通常作为诊断和预测预后工具用于临床实践中，以识别疾病并监测疾病活动和治疗反应。实验和临床研究表明，细胞因子、趋化因子及其受体参与紫杉类药物诱导的疼痛性周围神经病变的发展[11]。因此，化疗后细胞因子和趋化因子的表达特征可能会对NP的发展带来新的见解，并可能有助于制定有效的NP预防或治疗策略。但是，目前没有生物标志物可用于评估NP的程度或预测NP发生。神经学家大多依赖临床检查和电生理研究作为NP的诊断标准，但有些信息无法从临床检查和电生理学中获得，特别是当神经损伤局限于远端肢体时，如NP的情况。神经电生理测试仅限于评估大直径纤维，因此与体检或患者报告的感觉异常和麻木感相关性较差。神经电生理学发现的变化可能滞后于NP症状的出现[17]。另外这种方法的应用需要专业人员和专业设备，而这些设备往往很难获得，并且这些检测可能会引起不适，增加患者管理成本[18]。对血液样本中易于获取且可靠的生物标志物开展研究，无疑有助于癌症患者接受神经毒性治疗的临床管理和安全。因此，找到敏感的细胞因子和趋化因子作为候选生物标志物来预测NP的发生，提供了在临床前和临床环境中进行先发制人的机会。如果NP可以通过出现症状前的治疗被阻断或减弱，则更有可能实施全面和更积极的化疗方案，并且这将提高癌症患者的生存率及生活质量。因此，找到一种有效的生物学指标来预测NP的发生，为个体化治疗提供临床依据，并进一步指导临床决策，以防止NP的发生、发展尤为重要。

3.3目前，关于哪些指标可以预测NP的发生及其严重程度的相关研究较少。本研究发现患者用药前血清IL-6水平与使用紫杉类药物化疗后发生神经痛的程度呈正相关，化疗前血清IL-6水平高的患者更容易发生NP。提示我们对治疗前患者血清IL-6水平的检测和评估有助于临床识别有高风险进展为疼痛性神经病变的患者，尽早施行临床干预治疗，并为制定干预和治疗NP的治疗靶点提供额外的理论依据。

3.4本研究仍存在一些局限性：首先，未检测患者化疗后的血清IL-6水平，未能比较化疗前后IL-6的变化，以及研究这些变化与患者化疗疗效的相关性。其次，本研究样本量相对较小，需要更多的临床样本验证，干预IL-6是否能在不影响抗肿瘤疗效的同时，有效预防和减少紫杉醇诱导的NP症状的发生及发展。此外，血清IL-6影响NP的具体机制，还需要进行基础研究。

总之，本研究发现化疗前患者血清IL-6水平可作为预测紫杉类药物治疗乳腺癌所致NP的血清学指标，促炎因子IL-6可能是临床实践中预防或治疗化疗引起的疼痛性周围神经病变的一个重要靶点。在患者化疗前及早给予相关干预措施有望阻止NP的发生和进展。