中间型/重型β地中海贫血合并自身免疫性溶血性贫血的临床特点分析

廖桂萍， 李 静， 周天红， 周亚丽， 耿志丽， 尹晓林， 陈要朋

地中海贫血(简称地贫)是最常见的遗传性疾病，主要是由于α和(或)β珠蛋白基因缺陷，导致α和(或)β珠蛋白合成减少或缺乏所致的先天性溶血性疾病。根据受累基因不同，主要分为α地贫和β地贫。根据临床表现，β地贫可以进一步分为重型(thalassemia major，TM)、中间型(thalassemia intermedia，TI)和轻型[1]。输血是重型和中间型β地贫患者的主要治疗方式[2]。然而反复输注异体的红细胞，机体会产生同种异体免疫，发生率高达5%～30%[3]，1.5%～45%还会产生针对红细胞的自身抗体，严重影响输血安全[4-5]，其发生率高低与输注血制品的种类、献血人群等有关。多数自身抗体为一过性，并不引起临床症状，少数出现溶血、输血量增加，即地贫合并自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia，AIHA)[6-7]。继发于地贫的AIHA带来一系列临床问题。首先，是对诊断的干扰。二者同为溶血性贫血，临床表现相似，合并出现时干扰了临床诊断和疗效判断。其次，造成治疗上的困惑。AIHA治疗原则以糖皮质激素为主，尽量避免输血对免疫系统的进一步刺激[8]；而重型和中间型β地贫需规律输血维持血红蛋白(hemoglobin，Hb)处于较为理想的水平。因此，分析地贫合并AIHA患者的临床特征、治疗转归，有利于指导临床治疗。目前地贫合并AIHA多为个案分析[9-12]。本研究总结了42例中间型/重型β地贫合并AIHA患者的临床资料，现报道如下。

1 对象与方法

1.1研究对象 回顾性分析2009年1月至2020年12月我院血液科收治的β地贫合并AIHA患者。纳入标准：(1)符合国际地贫协会指南中关于β地贫(TM或TI)的诊断标准[13]；(2)符合AIHA诊断，患者有溶血加重的表现如黄疸加深、尿色加深等，或输血量增加、输血间隔缩短，结合直接抗人球蛋白试验(direct antiglobulin test，DAT)阳性[14]。排除合并其他原因导致的贫血，如肾功能不全、肿瘤、微小病毒感染等。共纳入42例患者。其中男25例(59.5%)，女17例(40.5%)，中位年龄6岁(1～19岁)。TM 35例(83.3%)，TI 7例(16.7%)。DAT抗-C3d阳性37例(88.1%)，抗-IgG阳性28例(66.7%)。间接抗人球蛋白试验(indirect antiglobulin test,IAT)阳性14例(33.3%)。11例(26.2%)患者起病前有感染，其中呼吸道感染10例，牙龈炎1例。所有患者表现为Hb下降(7～10 d内平均下降30 g/L)，输血间隔时间明显缩短(由21～28 d缩短至3～14 d)，输血量增加。28例(66.7%)患者黄疸加重，11例(26.2%)出现尿色加深改变，包括酱油色尿3例。诊断时轻度贫血(Hb=95 g/L)1例，中度贫血(Hb 61～90 g/L)14例(33.3%)，重度贫血(Hb 31～60 g/L)16例(38.1%)，极重度贫血(Hb≤30 g/L)11例(26.2%)[15]。

1.2资料收集 通过医院电子病历系统收集患者的临床资料，包括性别、年龄、病因及诱因、临床表现及实验室检查结果。实验室检查包括：诊断时Hb、网织红细胞计数(血液分析仪，深圳迈瑞，型号6800，电阻抗法)、间接胆红素(全自动生化分析仪，日本日立，型号7600，酶法)、乳酸脱氢酶水平(全自动生化分析仪，日本日立，型号：7600，钒酸盐法)，以及Coombs试验(抗人球蛋白检测试剂盒，上海血液生物医药有限责任公司，试管法)。

1.3治疗方法 在42例患者中，32例在诊断后接受激素治疗，10例患者未接受激素治疗。(1)标准治疗组(20例)：采用标准剂量激素治疗，即口服醋酸泼尼松(上海全宇，批号1907221)1～1.5 mg/(kg·d)，乳酸脱氢酶、胆红素等溶血指标稳定或下降后逐渐减量，3～6个月内停药。(2)冲击治疗组(12例)：采用大剂量激素治疗，先期以甲泼尼松龙(比利时辉瑞，批号AN9413)20～30 mg/(kg·d)静脉滴注3～5 d，其后改为口服醋酸泼尼松治疗，减量和停药同标准治疗方案。对激素无效者建议行脾切除术治疗。

1.4疗效评估 参考相关文献[10]设置疗效评价标准如下：(1)完全反应(complete response,CR)，定义为用药后2周Hb保持稳定或有所上升，且3～6个月后DAT转阴；(2)部分反应(partial response,PR)，定义为用药后2周Hb保持稳定或有所上升，但3～6个月后DAT未转阴；(3)无效(non-response,NR)，不符合上述情况。有效率=(CR+PR)/总例数×100%。

2 结果

2.1不同治疗方案患者临床特征和疗效比较 冲击治疗组和标准治疗组年龄、性别、切脾治疗、地贫类型、治疗前Hb水平等均无显著性差异(P>0.05)。

冲击治疗组和标准治疗组CR率分别为83.3%和75.0%，有效率分别为91.7%和95.0%，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 不同治疗方案患者临床特征和疗效比较

2.2治疗无效和复发患者的转归 32例接受激素治疗者中2例无效(标准治疗组和冲击治疗组各1例)，3例复发(标准治疗组1例，冲击治疗组2例)。2例无效患者中1例因心衰死亡；另1例切脾治疗后达CR，随访4.5年未复发。3例复发患者中2例复发后予切脾治疗，均达CR，分别随访2.5年和5年未复发，另1例复发后治疗情况不详并失访。

2.3未接受激素治疗患者的临床特征及转归 10例患者未接受激素治疗，其中1例因合并巨脾予切脾治疗后达CR。3例患者溶血急性期过后，于诊断后4～6周DAT转阴，临床达CR。其余6例患者随访期间有不同程度溶血症状，DAT持续阳性。见表2。

表2 未接受激素治疗患者的临床特征及转归

3 讨论

3.1β地贫患者合并AIHA时，其症状往往被地贫本身的溶血症状所掩盖，临床表现不典型。本组患者中多数表现为输血效果下降、输血量增加，仅少数患者有尿色改变，容易被忽略。因此，对β地贫患者需要密切监测其输血前Hb的变化，并登记在册，方便就诊时临床医师进行判断；当患者出现贫血加重、输血效果效果变差时，需要考虑到AIHA的可能性，及时行Coombs试验，避免漏诊。感染是地贫合并AIHA的重要诱因[16-18]。Xu等[10]报道7例β地贫合并AIHA者，4例有感染诱因。本组26.2%(11/42)患者有明确的感染史，提示感染与地贫合并AIHA密切相关。

3.2糖皮质激素是治疗单纯AIHA的首选药物，总体有效率为84.3%，CR率为50.6%[19-20]。本组患者总体有效率为93.4%(30/32)，CR率为78.1%(25/32)，表明合并β地贫并不影响激素对AIHA的效果。治疗AIHA的标准激素剂量为口服强的松1～1.5 mg/kg[21-22]。Abdallah等[23]的研究表明，对AIHA患者在开始强的松口服之前使用大剂量静脉激素(地塞米松40 mg/d，连用4 d；或甲强龙1 g/d，共3～5 d)，3周有效率可从47%上升至81%。本研究没有观察到标准剂量治疗与冲击治疗的有效率、起效时间存在显著差异，这可能主要是由于：(1)β地贫合并AIHA与单纯AIHA的有效标准不同，前者难以在3周判断疗效，只能在随访中动态判别；(2)本组观察时间较长，中位起效时间在8周左右，而Abdallah等[23]观察到3周即截止。因此，对β地贫合并AIHA患者，大剂量激素冲击和标准剂量口服的长期疗效是相似的，但冲击剂量的激素是否会更早起效，需要进一步观察，并需采用更为敏感的指标加以判断。当β地贫合并AIHA，其抗体滴度较高、输血困难时，可以考虑先以大剂量激素冲击治疗，以期尽快降低抗体水平，保证输血效果，避免长期重度贫血带来的不良反应。

3.3本组共4例患者接受切脾治疗，均达CR，中位随访时间为4.5年，未复发。脾脏既是抗体生成的器官，又是致敏红细胞主要的破坏场所。对于激素治疗无效或者不耐受激素治疗、激素依赖以及反复复发的AIHA患者，脾切除术被认为是有效的二线治疗。Maskal等[20]观察了36例接受脾切除术的AIHA患者，其中21例为原发性AIHA，激素治疗均无效，切脾有效率为78%。不规律输血的地贫患者，由于过度的溶血和髓外造血，容易出现脾大，而增大的脾脏会进一步加重溶血，形成恶性循环，也是地贫患者输血量增加的重要原因。对脾大，尤其是巨脾或脾亢地贫患者，出现AIHA时输血十分困难，严重者可危及生命，更需要早期考虑脾切除术。本组1例即在一线接受脾切除术，取得良好效果。

3.49例患者未接受任何治疗，3例在随访中达CR。该3例患者抗体效价均较低。研究表明，AIHA的抗体滴度与其疾病严重程度密切相关[24]。Khaled等[25]报道87例β地贫合并DAT阳性者，25例诊断AIHA。Singer等[6]报道部分TM患者可在常规筛查中检测出一过性低滴度的自身抗体，但无相关的临床症状，不需要治疗。因此，对β地贫合并DAT阳性者，需要结合其临床表现，才能诊断AIHA；确诊β地贫合并AIHA者，如果DAT抗体滴度不高、临床症状不重时，可酌情观察，不一定需要马上处理。

总之，对于短期内输血量增加的β地贫患者，需行Coombs试验。β地贫合并AIHA者的症状不严重时可酌情观察，需要治疗者可采用标准剂量治疗，对于难治复发者可考虑脾切除治疗。