轻度血管性认知障碍脑网络功能连接改变及其与认知功能的相关性

张颖颖，康英杰，石玉萍，朱旭莹，徐曙天，魏翔宇，徐春阳，詹松华，谭文莉*

(1.上海中医药大学附属曙光医院放射科，2.神经内科，4.针刺与麻醉研究所，上海 201203；3.中医智能康复教育部工程研究中心，上海 201203)

轻度血管性认知障碍(mild vascular cognitive impairment, mVCI)是介于正常老化与痴呆之间的过渡性病理阶段，主要表现为认知功能阶段性下降,脑小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是其主要诱发因素之一[1]。mVCI起病隐匿，临床症状异质性较大，早期诊疗困难。静息态功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)用于筛查脑退行性疾病具有良好应用价值，通过分析脑网络水平功能连接(functional connectivity, FC)，可全面反映解剖学上相互独立脑区在功能活动上的联系及其协同作用[2-3]。本研究以种子点到种子点(ROI-to-ROI)FC分析方法观察mVCI患者全脑FC改变及其与认知功能的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2020年12月—2021年12月上海中医药大学附属曙光医院77例mVCI患者(mVCI组)，男33例、女34例，年龄60～80岁、平均(70.6±7.2)岁；均为右利手，具有小学及以上文化程度；主诉认知下降，符合《2019年中国血管性认知障碍诊治指南》中mVCI诊断标准；头部MRI可见CSVD相关表现，符合国际血管性行为与认知障碍协会2014版影像学诊断标准[4]； 蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment, MoCA)量表评分18～26分，改良Hachinski缺血量表(Hachinski ischemic scale, HIS)总分≥7；临床痴呆评定量表(clinical dementia rating, CDR)评分为0.5分，即轻度认知受损；工具性日常生活活动能力(instrument activities of daily living, IADL)量表评分为14分，未失能。排除标准：①未能完成神经心理学测试；②汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)评分>17分；③入组前3个月内新发脑卒中；④影像学存在大血管疾病表现，如皮质和/或皮质-皮质下非腔隙性区域性梗死和分水岭梗死或出血；⑤其他原因所致脑白质病变，如正常压力脑积水、多发性硬化、放射治疗所致脑部疾病及代谢性疾病等；⑥脑肿瘤或脑部手术史，神经或精神疾病史、药物滥用史或严重内脏受累史；⑦MR检查禁忌证。同期招募78名与mVCI组年龄、性别及受教育年限相匹配的老年志愿者为对照组，年龄60～80岁，平均(69.9±6.2)岁，均为右利手，小学及以上文化程度，认知功能正常(MoCA评分≥26分)，无痴呆(CDR评分为0分)，未失能(IADL评分为14分)，无MR检查禁忌证。本研究经院伦理委员会批准(2022-1093-30-01)，受检者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用联影uMR 780 3.0T MR仪及12通道头部柔性线圈采集头部MRI。嘱受检者仰卧，佩戴降噪耳塞，安静、闭眼并保持清醒状态，以海绵垫固定其头部；参数：3D-T1WI，TR 7.2 ms，TE 3.1 ms，FA 10°，FOV 256 mm×256 mm，层厚1 mm，层数192；血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent, BOLD)-fMRI，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 224 mm×224 mm，矩阵64×64，层数33，体素3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，扫描时间8 min，共采集240个时间点。

1.3 数据分析 采用Matlab R2018b平台CONN工具包对图像进行预处理：去除前10个时间点数据，行时间层校正、头动校正(剔除角度>2°、位移>2 mm数据)及空间标准化，以半高全宽为6 mm高斯核行空间平滑、去线性趋势和回归噪声及协变量，并以带通滤波(带宽0.01～0.08 Hz)。

采用一般线性模型“ROI-to-ROI”方法，基于CONN工具箱默认脑图谱提供的132个脑ROI(哈佛-牛津图谱112个皮质和皮质下区域与解剖自动标记法图谱20个小脑区域组合)[5]构建全脑rs-FC矩阵，提取每个ROI的平均BOLD时间序列，以Pearson相关分析观察每对ROI间的FC强度。采用两样本t检验比较组间脑FC差异，以非参数统计无阈值聚类增强(threshold free cluster enhancement, TFCE)方法对数据进行置换测试，并基于错误发现率(false discovery rate, FDR)行多重比较校正，P<0.05为差异有统计学意义。

1.4 统计学分析 采用SPSS 25.0统计分析软件。以±s表示符合正态分布的计量资料，以两独立样本t检验行组间比较；以中位数(上下四分位数)表示不符合正态分布者，行Mann-WhitneyU检验。采用χ2检验比较计数资料。提取mVCI组与对照组FC存在差异脑区的T值，以性别、年龄及受教育年限为协变量，采用Pearson相关分析观察T值与MoCA量表评分的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 2组受检者性别、年龄、受教育年限及职业属性差异均无统计学意义(P均>0.05)，MoCA评分差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 mVCI组与对照组一般资料比较

2.2 全脑FC分析 mVCI患者纹状体-额顶叶皮质FC广泛对称性降低(P均<0.01)，包括左颞横回及双侧壳核、苍白球、中央前回、中央后回、辅助运动区、中央盖、顶盖及岛叶17个ROI组成的54条ROI-to-ROI的FC(图1)；经FDR校正，其中26对ROI的FC差异均有统计学意义(FDR校正P均<0.05，表2)。

表2 mVCI组与对照组FC存在差异脑区

图1 基于ROI-to-ROI分析的脑FC指环图(A)及标准脑模板球棍图(B)示mVCI组较对照组FC降低脑区 注：色带中的暖色(红黄色)代表FC增高，冷色(蓝绿色)代表FC降低；Pallidum：苍白球；Putamen：壳核；PreCG：中央前回；PostCG：中央后回；CO：中央盖；PO：顶盖；SMA：辅助运动区；IC：岛叶；HG：颞横回；r：右；l：左

2.3 相关性分析 mVCI组左、右壳核与右顶盖之间的FC(r=0.31、0.25，P=0.01、0.03)，右辅助运动区与左、右顶盖之间的FC(r均=0.27，P均=0.02)与MoCA评分呈对称性正相关；右辅助运动区、左苍白球与右中央盖之间的FC均与MoCA评分呈孤立性正相关(r=0.29、0.26，P=0.01、0.03)。见表3及图2。

图2 mVCI患者双侧壳核与右顶盖(A)、右辅助运动区与左、右顶盖(B)及右辅助运动区、左苍白球与右中央盖(C)之间FC与MoCA评分的相关性矩阵图 (Pallidum：苍白球；Putamen：壳核；CO：中央盖；PO：顶盖；SMA：辅助运动区；r:右；l：左)

表3 mVCI组与对照组存在差异脑区的FC与MoCA评分的相关性

3 讨论

本研究采用ROI-to-ROI方法观察mVCI患者全脑FC的病理性改变，发现其纹状体与额顶叶感觉运动区之间的FC对称性降低，且与认知能力相关。

认知功能依赖于大脑双侧皮层结构的协同整合[6]。出现认知障碍时，CSVD患者双侧额顶颞叶皮质对称性广泛受累[7]。急性期脑卒中患侧大脑半球皮质脊髓束连接性降低，恢复期双侧大脑半球间皮质网络发生代偿重组[8]。本研究发现，mVCI患者脑FC对称性降低致大脑半球间交互作用整合不足而处于失代偿状态，可能是其早期出现认知障碍的病理基础。

纹状体包括新纹状体(尾状核和壳核)和旧纹状体(苍白球)，是皮层-纹状体-丘脑回路的重要中继核，主要参与认知功能及调控精细运动。顶盖与体感功能关系密切，中央盖隶属大脑皮层运动区，额顶叶皮质参与认知及运动调控[9]。小动脉硬化、血管内皮功能受损可致皮质与皮质下区域联系障碍而出现认知障碍。ZHU等[10]发现皮层下腔隙性脑梗死患者皮质-纹状体结构及功能连接与认知表现相关。本组mVCI患者左、右壳核与右顶盖、左苍白球与右中央盖之间FC降低，且其FC均与MoCA评分呈正相关，提示评估纹状体与顶盖及中央盖FC有助于监测mVCI早期认知功能下降。

既往认为VCI为“认知性”疾病，而感觉运动网络通常相对稳定。但WU等[11]基于独立成分分析发现脑白质疏松患者感觉运动所属脑区存在FC异常；闫少珍等[12]的局部一致性分析结果显示遗忘型轻度认知障碍患者记忆及感觉运动脑区长-短程FC异常。本组mVCI患者右辅助运动区-左右顶盖、右中央盖FC减低与认知下降相关，出现脑功能异常早于躯体运动功能障碍，提示神经退行性疾病易影响感觉和运动相关脑区的FC，增加罹患痴呆风险。

65岁以上老年人可有不同程度听力下降，长期缺乏外周听觉系统的感觉输入可触发更高阶认知功能降低而加速脑老化[13]。颞横回是听觉系统的重要组成部分，听觉神经入脑呈不完全交叉可造成FC偏侧性降低，而左侧为语言优势半球，对神经退化更敏感[14]。本组mVCI患者左颞横回与右顶盖及右中央盖之间FC降低，提示存在脑网络信息加工能力减弱及听觉能力退化，并可加剧其认知功能减退。

本研究的主要局限性：①为横断面研究，样本量较少，且未进行随访；②mVCI患者存在个体差异，且年龄均>60岁，可能存在基础疾病；③mVCI组与对照组存在差异脑区的FC与MoCA评分的相关性系数不高，可能与样本量较少或采用一般线性模型进行数据分析有关，有待后续深入分析。

综上，mVCI患者纹状体-额顶叶感觉运动皮质FC广泛、对称性下降，且其FC改变与认知功能呈正相关。fMRI可为更好地分析mVCI患者认知功能改变提供客观影像学依据。