系统性红斑狼疮合并结核感染患者临床干预及随访情况的回顾性分析

周倩 邓国防 王庆文

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)作为自身免疫性疾病，常使用激素、环磷酰胺，以及甲氨蝶呤等免疫抑制剂治疗。这些药物的应用常常会降低患者自身免疫力，进而导致患者出现病原体感染，特别是结核分枝杆菌感染[1-2]。在SLE患者临床治疗过程中，如何有效预防、早期诊断及合理治疗结核感染一直困扰着临床医师。此外，SLE合并结核病患者在使用免疫抑制剂等药物时，如何权衡药物用量和用药时机也是临床治疗的难题之一。因此，重视SLE合并结核感染的临床诊治具有重要意义。为了解SLE患者结核感染及其转归情况，笔者回顾性分析了北京大学深圳医院2014年11月到2020年3月入院治疗并连续随访2年以上的SLE患者的结核感染情况，现报告如下，以期为SLE患者的结核病防治提供参考。

对象和方法

一、研究对象纳入

1.研究对象：采用回顾性研究方法，通过病案系统搜集北京大学深圳医院风湿免疫科2014年11月到2020年3月收治的486例SLE患者作为研究对象。研究对象于SLE确诊后均行结核菌素皮肤试验(tuberculin skin test，TST)、γ-干扰素释放试验(interferon-gamma release assays，IGRA)、胸部影像学检查等，且连续随访2年以上。收集研究对象的临床资料，包括性别、年龄、SLE病程、TST结果、IGRA结果、影像学检查结果、血生化检测结果及用药情况等。将合并结核感染者分为活动性结核病组和非活动性结核病组[包括结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)和陈旧性结核病]；将LTBI者根据是否进行预防性抗结核治疗分为预防治疗组和未预防治疗组。

2.诊断标准：(1)活动性结核病：参照《WS 196—2017 结核病分类》[3]和《WS 288—2017 肺结核诊断》[4]。(2)LTBI：TST阳性或IGRA阳性且无活动性结核病的临床表现[3，5]。需要说明的是，对于接受免疫抑制剂治疗>1个月，服用中大剂量且长期使用糖皮质激素，TST硬结平均直径≥5 mm，即可判断为LTBI[4，6]。(3)陈旧性结核病：既往有结核病病史并进行了抗结核治疗，且现无活动性结核病临床表现。(4)SLE：参照2012年国际狼疮协作组(SLICC)发布的SLE的分类标准[7]，并参照系统性红斑狼疮疾病活动性指数-2000(SLE disease activity index-2000，SLEDAI-2000)对疾病活动度进行评分。

3.排除标准：(1)合并其他自身免疫性疾病，如抗磷脂综合征、干燥综合征、系统性硬化症等；(2)重要病例资料数据不全[未行TST、IGRA检测及肺部高分辨CT(HRCT)等]或失访；(3)合并其他细菌、真菌、病毒感染。

二、结核感染检测

1.TST(TB-PPD)：左前臂掌侧1/3中央皮内注射5 IU结核菌素纯蛋白衍化物(购自北京祥瑞生物制品有限公司)，48～72 h(可能延长至96 h)后观察TST反应，测量硬结平均直径。硬结平均直径≥5 mm表示阳性[8-9]。

2.IGRA：抽取研究对象静脉血5 ml，肝素锂抗凝，采用酶联免疫吸附试验进行检测(试剂盒购自英国牛津仪器集团)，所有操作按照试剂说明书进行，如果γ-干扰素的值(以IU/ml为单位)高于检测上限，则被视为阳性[10-12]。

3. 影像学检查：所有研究对象均行肺部HRCT检查，用于有无活动性结核病诊断依据，结果由两位影像科医师独立判读。

三、统计学处理

结 果

一、基本特征

486例研究对象中包括男性45例(9.3%)，女性441例(90.7%)；年龄范围12～78岁，平均年龄为(34.3±10.7)岁；TST阳性42例(8.6%)，IGRA阳性77例(15.8%)。研究对象结核感染发生率为20.8%(101/486)，其中，活动性结核病者15例(3.1%)，包括肺外结核4例；非活动性结核病者86例(17.7%)，包括LTBI者74例(15.2%)，陈旧性结核病者12例(2.5%)。LTBI者中未进行预防性抗结核治疗者占87.8%(65/74)，进行预防性抗结核治疗者占12.2%(9/74)；陈旧性结核病者中进行预防性抗结核治疗者占41.7%(5/12)。

二、活动性结核病组与非活动性结核病组情况分析

非活动性结核病组和活动性结核病组在年龄、性别分布、合并症(糖尿病、HIV、恶性肿瘤)、吸烟史、结核病接触史、SLEDAI-2000评分、血红细胞沉降率水平、白细胞计数水平、淋巴细胞百分比水平、补体C3水平、补体C4水平、超敏C反应蛋白水平，以及糖皮质激素的日均剂量和免疫抑制剂(甲氨蝶呤、环孢素、羟氯喹、沙利度胺、雷公藤、硫唑嘌呤、他克莫司、生物制剂)使用情况的差异均无统计学意义。活动性结核病组的SLE病程明显长于非活动性结核病组，使用激素冲击治疗、来氟米特及环磷酰胺治疗的比例明显高于非活动性结核病组，差异均有统计学意义(表1)。经随访2年及以上，活动性结核病组均行规范抗结核治疗，13例(86.7%)治愈，2例(13.3%)未愈，无死亡病例；非活动性结核病组中LTBI未行抗结核预防性治疗者中有2例(2.3%)发展为活动性结核病。

表1 SLE合并活动性结核病组与合并非活动性结核病组相关临床资料的比较

续表1

三、预防治疗组与未预防治疗组情况分析

SLE合并LTBI者共74例，其中，进行抗结核预防性治疗组9例(12.2%)，未预防治疗组65例(87.8%)。两组在性别分布、年龄、SLE病程、合并疾病(糖尿病、HIV感染、恶性肿瘤)、吸烟史、结核病接触史、SLEDAI-2000评分、血红细胞沉降率水平、白细胞计数水平、淋巴细胞百分比水平、补体C3水平、补体C4水平等的差异无统计学意义。预防治疗组使用糖皮质激素剂量明显高于未预防治疗组；使用环磷酰胺和甲氨蝶呤治疗的比例明显高于未预防治疗组，差异均有统计学意义。而两组使用马替麦考酚酯、环孢素、来氟米特、沙利度胺、雷公藤、硫唑嘌呤、他克莫司及生物制剂的差异均无统计学意义(表2)。

表2 SLE合并LTBI者中进行预防性抗结核治疗组与未治疗组相关临床资料的比较

续表2

经随访2年及以上，未预防治疗组有2例(3.1%)发展为活动性结核病，预防治疗组未见，差异无统计学意义(Fisher精确概率法，P=1.000)。未预防治疗组2例LTBI发展为活动性结核病患者，均为肺结核。病例1：年龄27岁，SLE病程84个月，SLEDAI-2000评分16分，合并狼疮性肾炎，超敏C反应蛋白、白细胞计数、淋巴细胞百分比无异常，伴有补体C3、C4水平下降，随访LTBI发展为活动性结核病时在使用大剂量糖皮质激素治疗。病例2：年龄29岁，SLE病程72个月，SLEDAI-2000评分18分，合并狼疮性肾炎，超敏C反应蛋白、白细胞计数、淋巴细胞百分比无异常，伴有补体C3、C4水平下降，随访LTBI发展为活动性结核病时在使用大剂量糖皮质激素及环磷酰胺治疗。

讨 论

据世界卫生组织估算，全球LTBI人群接近20亿，其中，约5%～10%的人将在其一生中发展为活动性结核病[13]。研究显示，SLE患者的活动性结核病发病率比普通人群高3倍[14]。即使在结核病发病率较低的国家，SLE患者发生活动性结核病的风险也明显高于普通人群[15-16]。此外，糖皮质激素和免疫抑制剂的使用亦增加了SLE合并LTBI者发展为活动性结核病的风险[17-19]。本研究486例SLE患者中合并活动性结核病者有15例，活动性结核病的患病率为3.1%，明显高于普通人群[20-21]。这与SLE疾病状态下免疫功能紊乱，以及使用大剂量激素、免疫抑制剂治疗导致机体免疫力低下相关[1，17-19]。

本研究结果显示，SLE合并活动性结核病者较合并非活动性结核病者的SLE病程长、使用糖皮质激素的量多、环磷酰胺使用者比例高。SLE合并活动性结核病者病程长，可能与累积使用激素及免疫抑制剂的量相对较多相关，说明糖皮质激素的使用剂量、来氟米特及环磷酰胺的使用会影响SLE患者发生活动性结核病，与目前研究结果相符[17-18]。Lao等[17]对中山大学附属第一医院收治的1108例患者进行回顾性研究，发现SLE合并活动性结核病者有59例(5.3%)，糖皮质激素累积使用剂量与SLE患者的结核感染有关。詹钟平等[18]对782例患者行回顾性研究，其中，SLE合并活动性结核病者共有42例(5.4%)，结果显示，糖皮质激素日均使用剂量与活动性结核病患病相关。Xiao等[22]研究认为SLE患者使用糖皮质激素、环磷酰胺和马替麦考酚酯治疗应警惕结核感染。Torres-González 等[23]研究发现，SLE患者泼尼松的累积使用剂量与结核病患病相关。高磊等[24]研究认为，糖皮质激素的使用是SLE发生结核病的风险因素。Greenstein等[19]研究发现结核病是SLE最常见的合并症之一。本研究中，随访结果显示，活动性结核病组患者经规范抗结核治疗，13例治愈，2例未愈，无死亡病例。SLE合并结核感染治疗难度较普通人群高。研究表明，结核感染可诱发或加重SLE抑制自身抗体的产生和细菌抗原诱导的T细胞耐受旁路，诱发SLE病情加重，从而增加结核病的治疗难度[17，23]。SLE合并活动性结核病者在SLE患者中治疗难度大，病亡率高[25]。

SLE合并LTBI者中进行预防性抗结核治疗组与未预防治疗组相比，糖皮质激素使用量大且使用环磷酰胺、甲氨蝶呤治疗的患者多，表明临床工作中风湿科医生倾向于对SLE合并LTBI者使用大剂量激素、环磷酰胺、甲氨蝶呤的患者行预防性抗结核治疗。经随访2年及以上，发现未预防治疗组发展为活动性结核病者有2例(3.1%)，而预防治疗组未见。但由于本次研究中预防治疗组仅有9例患者，故该结果还有待进一步研究。但目前有其他研究数据显示，SLE合并LTBI者发展为活动性结核病的风险高，应积极对其进行预防性抗结核治疗。Long等[16]对风湿病合并LTBI者进行了一项前瞻性研究，结果发现，21.8%(349/1600)的患者IGRA检测阳性，提示LTBI。随访2年，IGRA阳性者有18例(5.16%)发展为活动性结核病，而IGRA阴性者仅4例(0.35%)发展为活动性结核病；其中，SLE合并LTBI者发展为活动性结核病的比例最高，大剂量糖皮质激素(>15 mg/d)及免疫抑制剂的使用与LTBI发展为活动性结核病相关。

目前，SLE合并LTBI者预防性抗结核治疗的比例较低，可能与以下几个方面相关：(1)抗结核药物不良反应大，疗程相对较长；而且LTBI无临床症状，部分患者因考虑药物不良反应等因素拒绝进行预防性抗结核治疗。(2)国内外目前仍缺乏规范的指南或专家共识及大规模的流行病学调查数据可供指导治疗。(3)临床医师对SLE等风湿病合并LTBI 患者的重视程度不足，诊疗经验欠缺。

本研究存在的不足：(1)研究对象来源为住院患者，存在选择偏倚；(2)研究为回顾性，数据收集过程中存在缺失；(3)合并LTBI者进行预防性抗结核治疗者少，所得结果的科学性和可信性有待进一步验证。

综上所述，SLE合并LTBI时应积极进行预防性抗结核治疗，SLE患者使用大剂量激素、环磷酰胺和来氟米特时易发展为活动性结核病。临床工作中应注意上述导致SLE患者发生活动性结核病的因素，及时进行结核相关筛查及防治。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献周倩：实验设计、数据采集统计、文章撰写、修改；邓国防和王庆文：指导撰写及修改