2014—2019年广州市耐药肺结核高危人群耐药情况及影响因素分析

沈鸿程 杜雨华 张丹妮 吴桂锋 雷宇 肖新才 刘健雄

我国是耐药结核病高负担国家。世界卫生组织2022年全球结核病报告显示，2021年全球新增约14.2万例耐多药/利福平耐药结核病患者(multidrug/rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)，我国新增MDR/RR-TB患者3.3万例，初治肺结核患者中MDR/RR-TB约占3.4%，复治肺结核患者中MDR/RR-TB占19%，与全球平均水平相近[1]。耐药结核病患者治疗成功难度较大，相当多的患者因治疗失败，成为长期传染源，造成严重的公共卫生问题[2]。耐药肺结核高危人群筛查作为早期发现耐药肺结核患者的重要手段，是发现耐药肺结核患者极具成本效益的方法，成为控制耐药结核病的重点策略[3]。为了解广州市耐药肺结核高危人群的耐药情况及其影响因素，笔者对2014—2019年广州市登记的耐药肺结核高危人群基本信息及耐药情况进行统计分析，以期为广州市耐药结核病防控政策提供依据。

资料和方法

一、研究对象

从中国疾病预防控制中心“中国疾病预防控制信息系统”的子系统“结核病管理信息系统”中获得广州市2014年1月1日至2019年12月31日期间登记的耐药肺结核高危人群资料，包括社会人口学特征、耐药筛查结果等资料，通过剔除痰培养结果为阴性、菌群鉴定结果为非结核分枝杆菌，以及无耐药结果者，最终纳入2155例研究对象的相关信息。

二、相关定义

1.耐药肺结核高危人群[4]：(1)慢性排菌肺结核患者或复治失败肺结核患者；(2)密切接触耐多药肺结核患者的涂阳肺结核患者；(3)初治失败的肺结核患者；(4)复发与返回的肺结核患者；(5)治疗2个月末痰涂片仍为阳性的初治涂阳肺结核患者。

2.登记分类[5]：(1)复发：过去有明确病史且治疗结果为治愈或完成治疗，现又出现痰细菌学阳性的肺结核患者；(2)返回：初治肺结核患者治疗时间≥1个月，中断治疗连续2个月或以上再次接受抗结核药物治疗；(3)初治失败：初治肺结核患者治疗第5个月末或疗程结束时，痰涂片检查阳性，或涂阴患者治疗过程中出现痰检阳性；(4)复治失败：复治涂阳肺结核患者治疗第5个月末或疗程结束时痰涂片检查阳性；(5)初治2、3个月末痰涂片阳性：肺结核患者首次治疗第2个月末或3个月末痰涂片仍然阳性的患者；(6)慢性患者：反复多次治疗后仍继续排菌的肺结核患者；(7)其他：除(1)～(6)项以外的既往治疗或转归情况不明的肺结核患者，由于其耐药可能性较大，因此，将其纳入耐药肺结核高危人群。

3.耐药相关定义：参照《WS 196—2017 结核病分类》[6]确定本研究不同耐药类型患者的相关定义。(1)单耐药结核病：指结核分枝杆菌对1种一线抗结核药物耐药；(2)MDR-TB：结核分枝杆菌对包括异烟肼和利福平同时在内的至少2种以上的一线抗结核病药物耐药；(3)广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)：结核分枝杆菌除对一线抗结核药物异烟肼和利福平同时耐药外，还对二线抗结核药物氟喹诺酮类抗生素中至少1种产生耐药，以及3种注射类药物(如卷曲霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素等)中的至少1种耐药；(4)RR-TB：结核分枝杆菌对利福平耐药，无论对其他抗结核药物是否耐药；(5)耐药谱：耐药结核分枝杆菌菌株对所检测的5种药物中的不同药物出现耐药的各种组合形式。

三、耐药筛查

由广州市11个区级定点医院结核病实验室分别承担辖区内耐药肺结核高危人群的痰标本培养工作，采用酸性改良罗氏固体培养基进行。培养阳性的菌株由广州市胸科医院进行菌种鉴定及药物敏感性试验(简称“药敏试验”)。应用对硝基苯甲酸(PNB)法鉴别结核分枝杆菌复合群和非结核分枝杆菌。对鉴定为结核分枝杆菌复合群的菌株进行抗结核药物的药敏试验，药敏测定采用比例法，实验药物包括异烟肼(isoniazid，INH)、利福平(rifampicin，RFP)、乙胺丁醇(ethambutol，EMB)、氧氟沙星(ofloxacin，Ofx)、卡那霉素(kanamycin，Km)，培养基内药物临界浓度分别为0.2、40.0、2.0、4.0、30.0 μg/ml。于37 ℃培养4周，采用绝对浓度法判断菌群是否耐药。在对照培养基生长良好的前提下，若含药培养基上无菌落生长，耐药结果判定为敏感；若含药培养基生长菌落>20个，则判定为耐药；若含药培养基生长菌落≤20个，则记录菌落数量后重复实验。所有实验操作均严格按照《结核病实验室检验规程》进行[7]。

四、统计学处理

结 果

一、基本情况

2155例研究对象年龄范围为15～95岁，年龄中位数(四分位数)为51(37，61)岁；其中，男性占79.03%(1703/2155)、广州市内户籍者占58.19%(1254/2155)、45～64岁组占44.87%(967/2155)、家政及待业者占35.68%(769/2155)、复发者占56.38%(1215/2155)。

二、耐药情况分析

1.总耐药情况：研究对象中有768例耐药患者，总耐药率为35.64%。女性总耐药率明显高于男性，广州市外户籍者总耐药率明显高于市内户籍者，<25岁年龄组总耐药率最高，初治失败者总耐药率最高。职业分类中，除外职业为“其他”者，总耐药率最高的职业为教师、医务人员及干部职员。具体见表1。

2.利福平耐药情况：研究对象中有82例利福平耐药患者，利福平耐药率为3.81%。未观察到不同性别、户籍、年龄组、职业和患者分类间利福平耐药率的差异有统计学意义。具体见表1。

3.单耐药情况：研究对象中有224例单耐药患者，单耐药率为10.39%。未观察到不同性别、户籍、年龄组、职业和患者分类的高危人群的多耐药率差异有统计学意义。具体见表1。

表1 2014—2019年广州市不同特征耐药肺结核高危人群耐药情况分析

续表1

4.耐多药情况：研究对象中有525例耐多药患者，耐多药率为24.36%。女性耐多药率明显高于男性，广州市外户籍者耐多药率明显高于市内户籍者，<25岁年龄组耐多药率最高，初治失败者耐多药率最高。职业分类中，除外职业为“其他”者，耐多药率最高的为儿童及学生。具体见表1。

5.广泛耐药情况：研究对象中有19例广泛耐药患者，广泛耐药率为0.88%。广州市外户籍者广泛耐药率明显高于市内户籍者，复治失败/慢性患者广泛耐药率最高。具体见表1。

三、耐药顺位分析

表2 2014—2019年广州市耐药肺结核高危人群耐药分类情况

四、耐药谱分析

768例耐药者的耐药谱中，耐1种药品至耐5种药品的比例分别为24.22%(186/768)、39.97%(307/768)、24.87%(191/768)、9.38%(72/768)和1.56%(12/768)。耐1种药品者中，以耐INH最多，占15.23%(117/768)；耐2种药品者中，以耐INH+RFP最多，占35.94%(276/768)；耐3种药品者中，以耐INH+RFP+EMB最多，占16.80%(129/768)；耐4种药品者中，以耐INH+RFP+EMB+Ofx最多，占6.51%(50/768)。具体见表3。

表3 2014—2019年广州市耐药肺结核患者的耐药谱

五、耐药影响因素分析

单因素分析显示，耐药者和非耐药者在性别、户籍类型、年龄、职业、患者分类等因素的差异均有统计学意义，具体表4。对单因素分析中差异有统计学意义的因素进行多因素logisitic回归分析，变量赋值见表5。多因素logisitic回归分析显示，经调整性别、年龄组、户籍、职业及患者分类因素后，≥65岁组患者耐药发生风险是<25岁组的37.9%(OR=0.379，95%CI：0.226～0.634)；职业分类中，商业服务，教师、医务人员及干部职员，农民，以及其他者耐药发生风险分别是离退休人员的2.419倍(95%CI：1.429～4.096)、2.541倍(95%CI：1.325～4.873)、1.479倍(95%CI：1.028～2.127)、6.452倍(95%CI：4.624～9.003)；患者分类中，初治失败、复治失败/慢性患者、复发、其他者耐药发生风险分别是初治2、3个月末痰涂片阳性者的9.443倍(95%CI：6.009～14.621)、7.504倍(95%CI：4.634～12.151)、2.567倍(95%CI：1.968～3.348)和3.091倍(1.969～4.854)。具体见表6。

表4 2014—2019年广州市耐药肺结核高危人群耐药发生影响因素的单因素分析

续表4

表5 多因素logistic回归分析变量赋值情况

表6 2014—2019年广州市耐药肺结核高危人群耐药发生影响因素的多因素logistic回归分析

讨 论

本研究纳入广州市2014—2019年耐药肺结核高危人群2155例，其中，男性、广州市户籍、中青年、家政及待业人员所占比例较高，这与广州市普通肺结核患者特征基本一致[8]，提示该人群为普通肺结核及耐药肺结核发生的重点人群，需要开展全流程管理服务，降低其发展为耐药肺结核的风险。同时，要重视病原学阳性肺结核患者的耐药筛查，做到早发现、早诊断、早治疗，阻断耐药肺结核在社会面的传播蔓延。

本次研究显示，2014—2019年广州市耐药肺结核高危人群耐药率为35.64%，低于福建省漳州市(52.7%)[9]、江苏省淮安市(45.6%)[10]、四川省绵阳市(45.1%)[11]；高于江苏省苏州市(33.5%)[12]和常熟市(32.0%)[13]、内蒙古自治区(22.3%)[14]、福建省福州市(12.9%)[15]，说明广州市耐药肺结核高危人群耐药水平处于中等水平。

本研究中2019年较2014年广州市耐药肺结核高危人群对INH、RFP、EMB、Ofx、Km的耐药率均有所下降,可能与近年来广州市耐药肺结核医保政策的广泛推广、医疗资源投入增加、医疗水平提高，从而使大部分患者能够得到规范化治疗有关。广州市从2014年7月开始为广州市户籍MDR-TB患者提供诊疗费减免和集中治疗管理政策，广州市户籍的患者诊断为耐多药肺结核后，原则要求先住院，制定治疗方案、观察疗效和药物不良反应、进行健康教育，好转后出院，建立门诊档案，专人管理，安排MDR-TB定点门诊随访治疗[16]。

本研究中，耐药结核病高危人群对4种药品的耐药率均比《2010年全国第五次结核病流行病学抽样调查报告》中的耐药率高[INH(28.6%)、RFP(8.9%)、EMB(6.8%)、Km(2.5%)][17]，可能与以下原因有关：一是本研究样本量比全国第五次结核病流行病学抽样调查中的耐药情况样本量大(280例)；二是广州市作为华南地区结核病诊疗水平较高的城市，周边省份、城市等外地疑难患者频繁来到广州寻求医疗服务，造成广州市发现的耐药患者增多。

与<25岁年龄组相比，≥65岁年龄组发生耐药的风险更低，这可能与该年龄组生活压力较小，治疗依从性较高有关[18-19]。从职业来看，从事商业服务的患者社会面接触较广、流动性较大，可能造成其耐药发生风险增高；农民耐药发生风险较高，可能与其经济状况较差、治疗依从性差相关。从患者分类来看，初治失败、复治失败/慢性患者、复发患者耐药发生风险较高。这部分患者经过1次或多次治疗，体内结核分枝杆菌可能发生选择性突变，导致耐药性的产生[20]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为回顾性研究，数据从结核病信息系统上获取，缺乏临床信息、经济状况、认知水平等信息，需要在后续研究中全面开展流行病学调查，深入探索。其次，由于结核病信息系统更新升级，部分数据无法获取，可能导致分析结果发生偏倚。

综上所述，近年来广州市耐药肺结核高危人群中接近1/3出现耐药，虽然耐药率呈现下降趋势，但是仍然不容忽视。耐药肺结核高危人群中要重点关注中青年，关注商业服务、教师、医生、企事业单位职员、农民等从业者，关注登记分类为初治失败、复治失败/慢性患者、复发等人群，要加大筛查发现力度、规范患者治疗，开展全流程服务管理，以期减少耐药肺结核的发生及传播。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献沈鸿程：酝酿和设计实验、实施研究、起草文章；杜雨华和肖新才：对文章的知识性内容作批评性审阅、指导；张丹妮：分析/解释数据、统计分析；吴桂锋和雷宇：实施研究、采集数据；刘健雄：酝酿和设计实验、对文章的知识性内容作批评性审阅、获取研究经费、行政/技术/材料支持、指导、支持性贡献