中医药在常见恶性肿瘤巩固和维持治疗中的研究进展△

王一然，王怡超，陈泽宇，杨学

1海军军医大学第一附属医院肿瘤科，上海 200433

2上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤科，上海 200437

3海军91991部队卫生队，浙江 舟山 316000

4上海市杨浦区中心医院（同济大学附属杨浦区中心医院）中医科，上海 200090

恶性肿瘤的治疗是一个漫长的过程，分为不同的阶段，其中巩固治疗和维持治疗阶段对延长患者的无进展生存期和总生存期具有重要意义，巩固治疗适用于早期恶性肿瘤患者，这类患者手术切除较为完全，无需辅助治疗或已经完成了辅助治疗，但仍存在复发风险，需定期复查[1]。维持治疗是指晚期或复发转移的恶性肿瘤患者经过标准治疗获得疾病控制后，选择性停用不良反应大的药物，采用低强度、不良反应小的药物进行持续治疗的一种模式[2]。研究表明，5～10年的内分泌治疗可降低雌激素受体阳性乳腺癌的复发率[3]。乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）1/2突变型卵巢癌患者一线治疗后应用多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]1/2抑制剂维持治疗可以有效延缓肿瘤复发，进一步证实了巩固和维持治疗的必要性[4]，但是其他肿瘤类型的巩固和维持治疗方案尚在探索中[5-6]。中国中医科学院广安门医院林洪生教授团队提出了中医治疗恶性肿瘤的5个阶段，分别为中医巩固治疗、中医防护治疗、中医加载治疗、中医维持治疗和中医辨证治疗，每个治疗阶段均具有不同的特点和作用[7]。临床研究证实，巩固治疗和维持治疗阶段应用中医药治疗可以降低肿瘤的复发率和转移率，提高患者的生活质量，改善临床症状，延长总生存期[8-9]。以目前中国发病率前五位的恶性肿瘤肺癌、乳腺癌、胃癌、结直肠癌和肝癌为例[10]，本文汇总中医药巩固和维持治疗的研究进展，为中医药参与恶性肿瘤的精准防治提供全新的视角。

1 中医药参与恶性肿瘤巩固和维持治疗的必要性

对于术后（或辅助治疗后）恶性肿瘤患者，虽然术中已经没有肉眼可见的病灶，并且影像学检查也未见病灶，但瘤毒易散，伏邪（癌毒）难除，机体无形之痰瘀可能再度产生；且正气未复，气阴亏虚，或夹痰夹瘀，此时巩固治疗可促使机体康复和防止复发转移[11]。中医药巩固治疗以扶正为主，兼以祛邪，扶正治法常见于益气、补血、养阴、助阳；祛邪在于化痰、逐瘀、攻毒、清热、软坚等。同时可配合加强运动康复，练习八段锦、自然换气法散步等调节情志，调理脏腑，增强机体抗肿瘤免疫力。中医药巩固治疗填补了西医治疗的空窗期，有效改善了肿瘤预后[12]。因此，恶性肿瘤患者在现代医学治疗结束后，不能一味地选择等待观察，而是应该尽早地进行中医药巩固治疗，对于防止癌毒复发具有重要意义。

对于维持治疗患者，理想的治疗药物具有有效、不良反应小和使用方便等特点。这种“细水长流”和“延年益寿”的维持治疗模式可兼顾延长肿瘤控制时间和减小不良反应[13]。因此，在肿瘤诱导缓解阶段有效的高强度化疗药物并不适用于维持治疗，长期以化疗药物进行维持治疗会导致患者自身气血无法完全恢复，并且维持治疗期间复发的肿瘤中耐药细胞比例较高，使患者对再次诱导化疗的反应较差，透支后续抗肿瘤治疗效果，并且研究也证实单纯以化疗作为维持治疗手段并不能使患者临床获益[14]。对于经过姑息化疗后症状得到控制的患者，此阶段邪气虽渐消退，但仍有癌毒蛰伏体内，此时维持治疗的目的是防止肿瘤的再次进展。中医药通过辨证论治和扶正祛邪在肿瘤维持治疗中发挥重要作用[15]。临床研究证实，中医药抗肿瘤着眼于全身脏腑、气血和阴阳调节，以整体观念和辨证论治为基本原则，在调节机体免疫力、降低术后复发转移率等方面发挥重要作用[16]。

2 中医药参与常见恶性肿瘤巩固和维持治疗的研究进展

2.1 肺癌的中医药巩固和维持治疗

肺癌属于中医学的“肺积”“痞癖”“咳嗽”“咯血”“胸痛”等范畴，由于正气内虚、邪毒外侵，痰浊内聚，气滞血瘀，蕴结于肺，以致肺失宣发与肃降为基本病机，以咳嗽、咯血、胸痛、发热、气急为主要临床表现的一种恶性疾病。朱丽华等[17]分析非小细胞肺癌术后中医药巩固治疗对无进展生存期的影响，以无需术后辅助治疗的Ⅰ期患者为例，中药治疗后中位无进展生存期为67.4个月，显著长于术后未进行任何治疗的患者。说明术后长期辩证运用中药汤剂治疗能够延长患者的无瘤生存期，延缓非小细胞肺癌根治术后的复发和转移。林洪生等采用多中心、大样本、前瞻性队列研究方法，探索中医药在非小细胞肺癌维持治疗中的作用[18]。该研究纳入姑息化疗后进入维持治疗阶段的患者，对照组给予化疗药物，中医药治疗组给予中医综合治疗方案（汤药、中药注射液、中成药）维持治疗。中医药治疗组114例，中位无进展生存期为152天，中位总生存期为593天；对照组115例，中位无进展生存期为161天，中位总生存期为518天，两组患者的中位无进展生存期和中位总生存期比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后各时间点中医药治疗组患者的生活质量评分均明显高于照组（P﹤0.01），并且不良反应发生率低于对照组（P﹤0.05）。因此，在延长生存时间方面，中医综合维持治疗与现代医学化疗作用相当，且中医综合治疗方案具有提高生活质量和降低不良反应发生率的优势。有研究者通过检索数据库进一步汇总分析了中医药对比化疗维持治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效，结果显示，中医药维持治疗与化疗维持治疗的患者在无进展生存期、总生存期方面均无明显差异；与化疗维持治疗相比，中医药维持治疗可以提高患者的中医症候评分和生活质量[19]。因此，中医药维持治疗可能是中晚期非小细胞肺癌的治疗选择之一。

2.2 乳腺癌的中医药巩固和维持治疗

古代中医文献记载乳腺癌为“乳岩”“乳石痈”“妒乳”等，其治法主要以扶正攻邪、调和冲任、疏肝行气散结等为主[20]。乳腺癌术后（或辅助治疗后）可根据不同分型，如气阴两虚、冲任失调、脾虚肝郁、气虚血瘀及肝肾亏虚等证型，给予辨证施治，运用参麦地黄汤、八珍汤、二仙汤、黄英桂枝加龙骨牡蛎汤、姜贝逍遥散、归脾汤、左归饮合二至丸等方，进行巩固治疗[21]。有病例报道分析了1例三阴性乳腺癌患者的中医药维持治疗结果，右乳癌改良根治术后行辅助放化疗，13个月后多发转移，一线化疗后病情稳定，未进行相应的靶向或内分泌维持治疗，因此采用中药维持治疗，辨证属脾肾两虚、余毒未尽，方以柴胡疏肝散合二至丸及萎慈方加减，无进展生存期为60个月[22]。中医认为“正气存内，邪不可干”，长期中药维持治疗带来的免疫功能改善可能是患者获得较长生存期的主要原因。

2.3 胃癌的中医药巩固和维持治疗

胃癌证型复杂，多因正气内虚，感受六淫邪毒，以及饮食不节和情志不畅等因素，使脾胃升降失常，气血运行不畅、津液输布障碍，导致气滞、血瘀、食积、痰湿与热毒等久积于胃，形成癌毒[23]。一项研究分析了胃癌术后辅助治疗后应用中药进行巩固治疗的效果，结果显示，短期（1～6个月）和长期（7个月及以上）服用中药的胃癌术后患者的平均总生存期分别为6.7年和8.0年，而未使用中药的患者平均总生存期为4.9年。短期和长期使用中药患者的死亡风险较未使用中药的患者分别下降41%和59%。使用频率最高的中草药是黄芪，频率最高的方剂是香砂六君子汤，因此中医药可作为胃癌患者术后辅助治疗后的巩固治疗方法[24]。胃癌不同阶段的中医药治疗各有侧重，胃癌术后辅助治疗后患者多开始正常生活，此阶段治疗的主要目标为防止肿瘤复发及转移，以扶正固本、调和脾胃、祛除余毒为主，运用经验方二石汤（石见穿、仙鹤草、薏苡仁、茯苓、白花蛇舌草、制莪术、黄芪、党参、白术、山药、丹参等）为主加减，达到健脾化痰、化瘀解毒的作用；复发时扶正补虚、活血化瘀；晚期益气养阴、扶正补虚，从而改善患者的生活质量，延长生存期[25]。胃癌患者化疗前证型以脾胃虚寒、气滞血瘀、气血亏虚为主，化疗后证型发生改变，胃阴亏虚证增加最多，气血亏虚和痰湿凝结证次之，气滞血瘀、脾胃虚寒和肝胃不和证减少。因此，胃癌的维持治疗需要将养阴作为重点，并根据证型的主次，酌情加用补益气血、健脾化湿、化痰散结等药物，改善中医证候并延长生存期[26]。相对于其他肿瘤，胃癌的恶性程度较高，大多数晚期胃癌患者在标准化疗期间即发生进展，很难获得长期维持治疗的机会，因此胃癌维持治疗的相关研究较少。

2.4 结直肠癌的中医药巩固和维持治疗

中医古籍中无大肠癌这一病名，但对其描述可散见于“肠澼”“积聚”“癥瘕”等病证记载中。现代医学主要通过对具有高危因素的大肠癌患者采取术后辅助放化疗来降低复发转移率，放化疗结束后进行随访观察。有研究统计相关文献中结直肠癌的术后（或辅助治疗后）证型分布频率依次为脾肾阳虚（23.6%）、气血亏虚（23.2%）、脾虚湿盛（19.5%）、脾气亏虚（16.5%）、气滞血瘀（11.2%）和肝肾阴虚（6.0%）。巩固治疗的方剂中涉及64味中药，其中以白术、茯苓、甘草、黄芪、党参为代表的健脾益气类中药最为常见[27]。杨晓等[16]报道了1例直肠癌术后辅助治疗后中药巩固治疗的病例，以柴芍六君子汤加减疏肝健脾，化瘀解毒，获得了5年无进展的疗效。另有研究者将符合晚期结直肠癌维持治疗标准的120例患者随机分为中药组60例（一线维持治疗9例，二线维持治疗34例，三线维持治疗17例）和卡培他滨组60例。中药组脾（气）虚证者应用健脾益气之四君子汤，肾（阳）虚证者应用温补脾肾之右归丸，阴虚证者应用滋养肝肾之知柏地黄汤，血虚证者应用补血生血之四物汤，气滞证者应用疏肝理气、和胃降逆之大柴胡汤，湿阻证者应用健脾利湿之苓桂术甘汤，瘀血证者应用活血化瘀之桃红四物汤，癌毒证者应用抗癌解毒之龙蛇羊泉汤（龙葵、蛇莓、土茯苓、白英等）。两组患者均持续用药至肿瘤进展或出现无法耐受的不良反应。中药组患者的中位无进展生存期为5.4个月，长于卡培他滨组患者的2.0个月，差异有统计学意义（P=0.021），而且中药组患者的免疫功能和生活质量均较高[28]。广州市中西医结合医院探索了复方苦参注射液联合中医药对晚期结直肠癌的维持治疗效果，将接受含氟尿嘧啶的标准化疗患者随机分为对照组41例（口服中药及中成药）和联合组60例（在对照组的基础上加用复方苦参注射液），联合组患者在生活质量、中位无进展生存期方面均优于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05），并且联合组患者的美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分受益率高于对照组，无进展生存期长于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）[29]。此外，还有研究证实中医药联合卡培他滨片维持治疗晚期结直肠癌的疗效优于单纯化疗，可改善患者的生活质量，减轻化疗不良反应，提高机体免疫力[30]。

2.5 肝癌的中医药巩固和维持治疗

肝癌属于中医学“积聚”“肝积”“鼓胀”“黄疸”等范畴。中医药作为补充和替代治疗，应用于临床肝癌的各阶段治疗中。手术是早、中期肝癌的重要治疗手段，然而术后复发及转移是导致肝癌治疗失败的重要原因，因此防止术后复发转移是提高患者生存率、延长生存期的重要环节。中医药在防止肝癌术后复发转移方面具有较好的疗效。陈建杰教授针对正虚、气滞、血瘀、痰浊及癌毒内生的基本病机，通过益气健脾、顾护中州以扶正，化湿解毒、活血软坚以祛邪，运用二术解毒汤改善肝癌术后患者的临床症状。其中二术解毒汤由白术、苍术，陈皮、青皮，半枝莲、蛇舌草，瓦楞子、炙鸡内金，丹参、炙鳖甲五个药对组成，能够提高患者的生活质量[31]。对于中晚期肝癌，经导管动脉栓塞化疗（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是重要的治疗方法之一，TACE术后的维持治疗方案尚无共识。有研究发现，肝癌TACE术后通过中药内服和外敷进行维持治疗，可明显改善患者发热、食欲不振、恶心呕吐、右上腹痛等症状，且能够改善患者的肝功能，提示TACE术后应用中药辅助治疗具有一定的疗效，安全性较好，但是该研究的不足是未观察中医药维持治疗对无进展生存期和总生存期的影响[32]。

3 中医药在肿瘤巩固和维持治疗中的挑战

中医药的抗肿瘤作用被越来越多的研究证实，已经成为肿瘤综合治疗的组成部分。但是目前设计严谨的关于中医药在肿瘤巩固和维持治疗中应用效果的临床研究不多，难以提供中医药治疗恶性肿瘤的高级别循证医学证据。较多研究集中于诱导治疗阶段，并且中医药联合化疗或靶向治疗对比单纯化疗或靶向治疗的研究占多数，虽然这类研究能够说明中医药可增强现代医学的疗效，减少不良反应，但是客观来看，联合方案中的中医药难成主角。巩固治疗和维持治疗阶段的观察时间较长，成本较高，同时企业对中医药的支持较少，这是目前这两个阶段的中医药临床研究相对匮乏的重要原因。将中医药发挥作用的视角从联合化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗转向巩固治疗以及维持治疗阶段，这是中医药的挑战也是机遇。

对于预后相对较好的恶性肿瘤（如乳腺癌），中医药的优势不显著。对于人表皮生长因子受体2（human epithelial growth factor receptor 2，HER2）阳性以及激素受体阳性的乳腺癌，靶向治疗和内分泌治疗已经成为标准的维持治疗方案，效果显著，不良反应可控，留给中医药的作用空间有限，这方面的研究也比较少。而三阴性乳腺癌没有相应的靶向治疗和内分泌治疗，中医药在这种分型的乳腺癌中有可发挥作用的空间。

此外，中医药治疗方案较难标准化，同是肿瘤患者，证型不同，遣方用药也不同；即使是同一例患者，随着证型变化，同一个方剂的用药也有加减，因此中医药相关的临床研究结论难以形成标准可复制的方案，这也限制了中医药在肿瘤治疗中的推广使用。在临床研究中，方剂固定、用量随证加减的用药模式是相对更为符合实际也更易于推广的方案。

4 小结

回顾中医药在常见恶性肿瘤中巩固和维持治疗的研究进展，发现中医药可以延长患者的无进展生存期和总生存期，并且可以提高生活质量，符合“延年益寿、细水长流”的治疗策略，是目前现代医学抗肿瘤治疗的有益补充。有必要通过多学科、多中心的合作，开展大样本中医药巩固和维持治疗的临床研究，观察并分析中医药在不同肿瘤类型、病理类型、分化程度及中医证候患者中的临床疗效，筛选出中医药巩固和维持治疗的优势人群，将更多巩固和维持治疗的中医治疗方案嵌入到现代医学治疗中，前后衔接，优势互补，使更多的肿瘤患者获益，形成具有中国特色的抗肿瘤治疗方案。