聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂在晚期卵巢癌中的应用进展△

皮诗艺，于静萍,3#

1大连医科大学研究生院，辽宁 大连 116000

2南京医科大学附属常州第二人民医院放疗科，江苏 常州 213000

3上海中医药大学附属曙光医院放疗科，上海 201203

流行病学研究显示，卵巢癌发病率及病死率在全球女性恶性肿瘤中的均居第八位[1]，严重威胁女性生命健康。研究发现，当卵巢癌细胞内的DNA受到药物或射线等因素的干扰，引起DNA双链断裂（double-strand break，DSB）或 DNA 单链断裂（single-strand break，SSB）时，会启动DNA损伤修复的相关机制。DSB主要通过同源重组修复（homologous recombination repair，HRR），而SSB主要通过碱基切除修复或核苷酸切除修复。其中乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）与HRR最为相关，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 1[poly（ADP-ribose）polymerase 1，PARP1]和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶2[poly（ADP-ribose）polymerase 2，PARP2]是SSB修复最重要的酶。在BRCA基因突变的卵巢癌中，会形成同源重组缺陷（homologous recombination deficiency，HRD），此时PARP抑制剂可导致SSB无法正常修复，累积的SSB可使复制叉崩溃，最终DSB大量累积可导致卵巢肿瘤细胞死亡，这就是PARP抑制剂的“合成致死”抗肿瘤机制。目前上市的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利、维利帕利、他拉唑帕利、帕米帕利、氟唑帕利。本文对各类PARP抑制剂在晚期卵巢癌治疗中的应用进展进行综述。

1 奥拉帕利

1.1 奥拉帕利用于晚期卵巢癌的维持治疗

2014年12月，基于一项Ⅱ期Study19（NCT00753545）的结果，美国食品药品管理局（FDA）首次批准奥拉帕利作为一种单一疗法维持治疗既往已接受三线及以上治疗的BRCA胚系突变的复发性卵巢癌。同时，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）批准奥拉帕利用于含铂化疗缓解、铂敏感复发性BRCA胚系突变的高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian cancer，HGSOC）患者的维持治疗。Ⅲ期临床研究SOLO2（NCT01874353）的结果显示，接受奥拉帕利治疗患者的中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）明显长于安慰剂组（19.1个月vs5.5个月，P﹤0.01），该研究结果证实了Study19的结论[2]。由此可见，PARP抑制剂的获批为BRCA胚系突变的铂敏感复发性卵巢癌（platinum sensitive recurrent ovarian cancer，PSROC）患者的治疗带来了希望。

2018年，国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验SOLO1（NCT01844986）证明，BRCA胚系突变高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者在一线化疗达到完全缓解（complete response，CR）或部分缓解（partial response，PR）后，使用奥拉帕利维持治疗可显著延长PFS[3]。基于这项研究结果，2018年12月19日，美国FDA批准奥拉帕利单药用于BRCA胚系突变的国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期为Ⅲ～Ⅳ期的新发晚期卵巢癌的一线维持治疗。截至2021年，SOLO1的研究发现，使用奥拉帕利维持治疗的晚期卵巢癌患者的生活质量几乎不受影响[4]。2015—2019年，一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心Ⅲ期临床试验PAOLA-1（NCT02477644）证实，不论BRCA基因突变与否，晚期卵巢癌患者在一线标准化疗后，采用贝伐珠单抗联合奥拉帕利维持治疗可使PFS显著获益[5]。535例患者接受奥拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗，267例患者接受安慰剂联合贝伐珠单抗维持治疗。中位随访22.9个月后，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗患者的中位PFS为22.1个月，而安慰剂联合贝伐珠单抗治疗患者的中位PFS为16.6个月（P﹤0.01）。基于该项研究结果，2020年5月8日，FDA扩大了奥拉帕利的适应证，将奥拉帕利联合贝伐珠单抗用于HRD晚期卵巢癌的一线维持治疗[6]。

1.2 奥拉帕利用于复发性晚期卵巢癌的治疗

2010—2014年，Liu等[7]进行的一项随机、开放性Ⅱ期临床研究（NCT01116648）结果提示，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）抑制剂——西地尼布联合奥拉帕利治疗BRCA胚系突变患者的临床疗效，与奥拉帕利单药相比，西地尼布联合奥拉帕利治疗患者的中位PFS明显改善（17.7个月vs9.0个月，P=0.005）。基于该项研究，2016年，Ⅲ期临床研究NRGY004（NCT02446600）比较铂类药物、奥拉帕利单药、奥拉帕利联合西地尼布治疗PSROC、输卵管癌或原发性腹膜癌的临床疗效，结果显示，铂类化疗药物、奥拉帕利单药、奥拉帕利联合西地尼布患者的中位PFS分别为10.3、8.2、10.4个月（P=0.077），各组总生存率相当[8]。

有研究认为，抑制磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinases，PI3K）的表达可以下调BRCA基因编码蛋白的表达，从而增加HRD的程度，增强PARP抑制剂的作用。2012年，一项非随机、开放性Ⅰb期临床研究（NCT01623349）对奥拉帕利联合泛PI3K抑制剂布帕利西（BKM120）或阿培利司（BYL719）治疗复发性卵巢癌、三阴乳腺癌进行剂量递增研究，结果显示，BKM120和奥拉帕利可联合用药[9]。2019年，BYL719联合治疗的28例复发性卵巢癌患者中有10例达到PR，14例达到疾病稳定[10]。

2016年，一项多中心、开放性、单臂Ⅰ/Ⅱ期试验MEDIOLA（NCT02734004）评估程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）抑制剂——德瓦鲁单抗联合奥拉帕利治疗不区分BRCA突变与否的PSROC患者的疗效，初步结果提示联合治疗有效[11]。

2 尼拉帕利

2.1 尼拉帕利用于晚期卵巢癌的维持治疗

2017年，尼拉帕利基于NOVA（NCT01847274）临床研究结果被FDA及EMA批准用于BRCA胚系突变的PSROC的维持治疗。该研究结果提示，在BRCA胚系突变患者中，尼拉帕利组患者的中位PFS明显长于安慰剂组（21.0个月vs5.5个月，P﹤0.01）；在非BRCA胚系突变的HRD患者中，尼拉帕利组患者的中位PFS明显长于安慰剂组（12.9个月vs3.8个月，P﹤0.01）；在HRR患者中，尼拉帕利组患者的中位PFS明显长于安慰剂组（9.3个月vs3.9个月，P﹤0.01）[12]。表明无论是否存在BRCA胚系突变或HRD，尼拉帕利均明显延长了PFS[13]。甚至，不论末次含铂药物化疗后是否缓解，尼拉帕利的维持治疗均可使复发性卵巢癌患者明显获益[14]。2017年，在中国进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验NORA（NCT03705156），研究结果提示尼拉帕利维持治疗PSROC患者的中位PFS明显长于安慰剂组（18.3个月vs5.4个月，P﹤0.01），该项研究结果对尼拉帕利治疗中国晚期卵巢癌患者更具指导意义[15]。

2016年，一项双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期临床试验PRIMA（NCT02655016）对新发晚期卵巢癌患者在一线含铂化疗缓解后使用尼拉帕利维持治疗的疗效进行了研究。该研究招募的733例患者中包括373例HRD患者，截至2019年，结果显示，尼拉帕利组HRD患者的中位PFS明显长于安慰剂组（21.9个月vs10.4个月，P﹤0.01）；同时，对不区分HRD状态的患者，尼拉帕利组患者的中位PFS也明显长于安慰剂组（13.8个月vs8.2个月，P﹤0.01）[16]。基于此，2020年4月29日尼拉帕利被FDA批准用于晚期卵巢癌的一线维持治疗，不论是否存在HRD。一项Ⅱ期、单臂、开放性研究OVARIO（NCT03326193）自2017年对一线铂类药物化疗后晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者使用尼拉帕利联合贝伐珠单抗维持治疗的疗效进行评估，2021年SGO更新研究的数据显示，随访18个月时，62%的患者无疾病进展，可见联合治疗显示出了良好的临床获益[17]。

2.2 尼拉帕利用于晚期卵巢癌的治疗

2019年10月，基于QUADRA（NCT02354586）临床研究的结果，FDA批准尼拉帕利用于治疗既往接受过三线及以上化疗的HRD晚期卵巢癌[18]。开放性、随机、Ⅱ期临床研究AVANOVA2（NCT02354131）对尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗PSROC的疗效进行评估，截至2019年结果显示，尼拉帕利联合贝伐珠单抗治疗患者的中位PFS明显长于尼拉帕利单药治疗患者（11.9个月vs5.5个月，调整HR=0.35，P﹤0.01）[19]。多中心、开放性、单臂Ⅰ/Ⅱ期临床试验TOPACIO/Keynote-162（NCT0-2657889）评估尼拉帕利联合派姆单抗治疗PSROC的疗效，参与研究的患者既往接受了多达五线的化疗，截至2018年初步结果显示，PSROC患者的客观缓解率为25%[20]。

3 卢卡帕利

3.1 卢卡帕利用于晚期卵巢癌的维持治疗

一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验ARIEL3（NCT01968213）评估了卢卡帕利对铂敏感复发性、高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌维持治疗的疗效，结果显示，卢卡帕利组患者的中位PFS明显长于安慰剂组（10.8个月vs5.4个月，P﹤0.01）；HRD亚组分析显示，卢卡帕利组患者的中位PFS也明显长于安慰剂组（13.6个月vs5.4个月，P﹤0.01）[21]。基于该项研究结果，卢卡帕利被美国FDA批准用于既往接受过二线及以上化疗的BRCA胚系/体系突变的PSROC患者的维持治疗。

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究ATHENA（NCT03522246）自2018年开始进行卢卡帕利联合纳武单抗对一线铂类化疗后缓解的新发晚期卵巢癌维持治疗的疗效评估，共招募了1000例患者，以PFS为主要终点，该研究正在进行中[22]。

3.2 卢卡帕利用于晚期卵巢癌的治疗

一项国际多中心、开放性、Ⅱ期临床试验ARIEL2（NCT01891344）以BRCA基因组杂合性丢失（loss of heterozygosity，LOH）的程度来重新定义HRD，将研究对象分为BRCA突变组、BRCA野生型高度LOH组、BRCA野生型低度LOH组，分层评估卢卡帕利单药治疗既往接受过三线及以上化疗的PSROC患者的疗效。该ARIEL2研究的第一部分结果显示，卢卡帕利对BRCA突变组、BRCA野生型高度LOH组卵巢癌患者具有更强的抗肿瘤活性，这似乎提示BRCA胚系突变的程度可以成为评估患者对卢卡帕利治疗敏感性的新指标[23]。2016年，随机、开放性、多中心Ⅲ期临床研究ARIEL4（NCT02855944）评估卢卡帕利与化疗治疗既往接受过二线及以上化疗的BRCA胚系突变的复发性高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的疗效，共招募了345例患者，PFS及总生存期为主要终点，该研究正在进行[24]。

4 维利帕利

2015年，一项国际、平行随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期临床试验VELIA（NCT02470585）对未经治疗的Ⅲ/Ⅳ期HGSOC患者进行研究，将患者分为对照组（给予化疗+安慰剂、安慰剂维持治疗）、化疗组（给予化疗+维利帕利、安慰剂维持治疗）、维利帕利组（化疗+维利帕利、维利帕利维持治疗）。截至2019年结果显示，BRCA胚系突变晚期卵巢癌患者接受全程维利帕利治疗的中位PFS明显长于对照组（34.7个月vs22.0个月，P﹤0.01）[25]。但在没有维利帕利维持治疗的前提下，诱导化疗期间添加维利帕利的独立价值尚不清楚。

5 其他

2021年7月，基于中国的开放性、多中心Ⅰ/Ⅱ期研究（NCT03333915）的结果，帕米帕利在中国被批准用于治疗既往接受过至少二线化疗的BRCA胚系突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。有研究认为，帕米帕利主要通过高捕获能力选择性地对PARP1和PARP2进行捕获，并且在很低的浓度下就有很高的选择性，持续地杀伤肿瘤细胞[26]。2021年7月，另一个PARP抑制剂氟唑帕利在中国首次获批用于治疗既往接受二线及以上化疗的BRCA胚系突变的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的治疗。

6 小结与展望

PARP抑制剂在晚期卵巢癌的一线维持治疗中疗效显著，包括复发性卵巢癌及新发晚期卵巢癌，对HRD阳性患者尤其显著。在晚期卵巢癌的治疗方面，PARP抑制剂单药或与抗血管生成药物、PI3K抑制剂、免疫检查点抑制剂等联合治疗晚期卵巢癌的初步临床研究结果显示了较好获益。期待这些新的治疗模式能为晚期卵巢癌患者争取更多的生存获益。