Ⅳ期结直肠癌的治疗研究进展△

黄甫达，许佐明，覃忠卫

右江民族医学院附属医院肛肠科，广西 百色 533000

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）病死率在所有肿瘤中居第三位[1]。约20%的CRC患者发现时已是Ⅳ期，失去了根治切除的机会。个别单个转移性病灶的CRC患者可以接受手术切除和局部消融治疗，但大多数弥散性病灶患者的病情无法治愈，需要全身治疗[2]。CRC的发病率在不久的将来将会提高，这主要是由于人口老龄化的加剧。超过75%的CRC患者和超过85%的死亡CRC患者年龄在65岁以上[3-4]。Ⅳ期CRC患者的总生存期（overall survival，OS）随着诊断年龄的增长而逐渐缩短，其中60岁以下患者3年生存率为23%～31%，80岁以上患者3年生存率为5%～11%[5]。因此，未来Ⅳ期CRC的治疗是一个挑战，为患者赢得更高的生存效益，需要进行个体化治疗[6]。虽然在过去的十年中，在Ⅳ期CRC的治疗方案中引入新机制的药物相对较少，但在其分子特性方面已经有了相当大的进展[7]。其研究成果对Ⅳ期CRC患者个体化治疗方案的制订发挥了重要作用。本文就放化疗、靶向治疗、免疫治疗在Ⅳ期CRC中的研究进展进行综述。

1 放疗

放疗是Ⅳ期CRC的辅助治疗方法之一。电离辐射可导致靶细胞基因组DNA双链断裂，导致CRC细胞死亡。目前临床上针对Ⅳ期CRC患者的放疗技术主要是三维适形放射治疗（three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT），3D-CRT与二维放疗技术对比在局部控制率、生存率方面均有明显优势，且白细胞减少和全身反应等不良反应发生率更低[8-9]。同时，放疗剂量也与疾病的预后有关系[10]。陶金华等[11]在一项研究中对Ⅳ期CRC患者进行45.0～50.4 Gy的剂量照射[目前美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南建议标准剂量为45 Gy]，发现放疗剂量越高，预后越好。众所周知，随着放疗剂量增加，必然也会引起不良反应加重。然而，此项研究对487例局部进展期直肠癌患者的Meta分析结果显示，全部患者使用60 Gy剂量治疗，均表现出可接受的早期不良反应，病理学完全缓解率为20.4%，3级或更高级别的不良反应发生率仅占10.3%[11]。这表明CRC患者在个体可接受放射剂量极量内，增加剂量可以改善预后。除此之外，黄成溢和朱骥[12]在一项对直肠癌患者进行放化疗的研究中发现，晚期直肠癌患者接受放化疗联合方案比单纯放疗方案的预后更好。

2 化疗

对于Ⅳ期CRC，大部分患者首诊时已失去了手术机会，需行化疗以转化降期从而得以行手术治疗或者延长生存期。因个体差异，在化疗方案的选择上目前很难达到统一。杨小冬等[13]使用吉西他滨单药治疗多线化疗后的晚期CRC，研究结果表明，吉西他滨组患者获得了良好的疗效。其原因可能是CRC患者经多线化疗后各器官功能均受损，而吉西他滨因其不良反应少，使患者更能耐受。但对于更多的患者来说，双药联合、三药联合甚至四药联合带来的收益会更多，虽然同时不良反应也会更多。双药联合方案氟尿嘧啶+伊立替康（FOLFIRI）方案、氟尿嘧啶+奥沙利铂（FOLFOX）方案、卡培他滨+奥沙利铂（CapeOx）方案为经典化疗方案，均能很好地改善5年生存率[14]。近年来，有研究表明，三药联合方案氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康（FOLFOXIRI）方案比双药联合方案效果更好、安全性更高，是Ⅳ期患者的新选择[15]。Bellio等[16]对FOLFOXIRI方案的临床疗效进行观察研究发现，与双药联合方案对比，在中位生存期、转移病灶R0切除率、无进展生存期等方面更有优势。石慧和夏秋燕[15]对40例晚期CRC患者行FOLFOXIRI方案治疗，证实三药联合方案对Ⅳ期CRC患者有确切疗效，且安全性良好，但三药联合带来更大收益的同时，也带来比双药联合方案更大的不良反应，包括腹泻、神经炎、白细胞减少等。与此同时，有研究报道，与单用氟尿嘧啶系列方案相比，醛氢叶酸联合氟尿嘧啶系列方案治疗Ⅳ期结肠癌可获得更佳的生存效益[16]。另外在改善化疗药物不良反应方面，杨庆伟和彭世龙[17]发现中药华蟾素胶囊可以有效改善CapeOx方案带来的不良反应。除全身静脉化疗之外，局部的腹腔热灌注化疗也常用于晚期患者治疗[18-20]。如CRC根治术中行雷替曲塞腹腔灌注化疗，患者耐受良好，操作简便，可有效预防腹膜转移或复发，近期疗效满意[21]。

3 靶向治疗

3.1 靶向Kirsten鼠肉瘤病毒癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）野生型

在中国CRC诊疗规范中，推荐对临床确诊的复发或Ⅳ期CRC患者行KRAS基因检测，以指导肿瘤靶向治疗。在Ⅳ期CRC中，目前针对KRAS野生型的Ⅳ期CRC常用靶向药物主要有针对血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）的靶向药。随着抗VEGF和EGFR单克隆抗体的出现，CRC患者的OS增加了3年。贝伐珠单抗是美国第一个获批上市能够精确靶向VEGF的抗血管生成药物，它通过与内皮细胞表面的受体竞争性结合VEGF，减少微血管的生成，抑制肿瘤进展与转移[22-23]。EGFR是参与细胞增殖调控的关键成分，下调EGFR磷酸化水平，可抑制细胞增殖能力。如西妥昔单抗和帕尼单抗，通过与配体竞争性结合EGFR，阻断EGFR磷酸化和相关激酶激活，进而抑制CRC进展[24]。

3.2 靶向KRAS突变型

研究发现，在KRAS突变型Ⅳ期CRC中，KRAS基因可以显著上调葡萄糖转运蛋白1（glucose transporter 1，GLUT1）来增加葡萄糖的摄取[25]。此外，突变的KRAS通过上调天冬酰胺合成酶（asparagine synthetase，ASNS）的表达水平致使细胞适应谷氨酰胺耗竭，进而促进天冬酰胺的合成[26]。另一项研究也表明，KRAS突变的CRC细胞中具有高水平的脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS），通过促进脂质氧化支持细胞呼吸，从而在代谢应激情况下获得生存优势[27]。由于这些特性，靶向干预相关代谢途径的药物应运而生，如针对葡萄糖代谢的抑制剂在KRAS突变型CRC细胞中显示出积极地反应，包括缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）抑制剂（IDF-1774）、GLUT1抑制剂（WZB117）等[28]。Böttger等[29]也报道了维生素C对KRAS和鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（vraf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）突变的CRC细胞的选择性靶向作用。

3.3 靶向其他靶点

在CRC中靶向人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）也是近年来研究的热点。在2%～11%的Ⅳ期CRC病例中观察到HER2扩增，其中在左侧结肠和直肠癌中更常见；此外，基因检测HER2阳性被认为是对EGFR靶向治疗产生耐药性[30]。尽管已经看到HER2拮抗剂在难治性Ⅳ期CRC中的临床益处，但其在整体治疗模式中的作用仍有待确定。

靶向肿瘤抑制基因（如p53）也一直是研究关注点。世界上第一个获准上市的p53药物是重组人p53腺病毒，应用于鼻咽癌。由于p53复杂的信号通路，仍然没有有效的p53药物应用于CRC临床治疗。

3.4 靶向其他通路

针对CRC对肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand，TRAIL）诱导的凋亡具有高度抗性，有学者提出使用糖酵解抑制剂2-脱氧-D-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）来克服这种抗性。用2-DG处理CRC细胞可增强死亡受体5（death receptor 5，DR5）的表达，从而使这些细胞对TRAIL诱导的细胞死亡敏感；由于2-DG优先被高度糖酵解的CRC细胞吸收，这种组合治疗被证明可选择性地杀死肿瘤细胞[31]。另外研究发现，线粒体电子传递复合物Ⅰ的表达间接激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号级联，进而抑制CRC的增殖[32]。二甲双胍同样被证实在CRC中消耗三磷酸腺苷从而抑制细胞增殖[33]。

4 免疫治疗

4.1 细胞毒性 T淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4，CTLA 4）

CTLA4作为免疫检查点之一，可通过抑制CTLA4表达来激活T细胞免疫应答。部分免疫抑制剂是以CTLA4为靶点，旨在阻断CTLA4蛋白的表达，从而允许CD28与主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）结合并刺激T细胞免疫反应，激活下游免疫信号并破坏CRC细胞[34]。美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准CTLA4免疫检查点抑制剂Ipilimumab用于Ⅳ期CRC治疗。

4.2 程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD 1，也称PD- 1）及其配体

与CTLA4类似，正常条件下PD-1/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）相互作用（PD-1通路）的主要作用是阻止免疫反应，该通路可限制T细胞效应器反应，这种免疫稳态对于保护机体免受自身免疫和严重炎症非常重要[35]。然而，观察到PD-1的过表达允许CRC细胞免疫逃逸。针对PD-1通路的治疗策略产生了许多检查点抑制剂，其药理均旨在阻断PD-1/PD-L1结合，以恢复效应T细胞的激活、增殖、功能和下游免疫信号，从而破坏CRC细胞[36]。目前FDA批准可用于治疗Ⅳ期CRC的PD-1/PD-L1抑制剂有Pembrolizumab和Nivolumab。

4.3 其他免疫治疗

嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）作为一种新型的精准免疫疗法，原理是将特定肿瘤抗原受体与T细胞融合。在CRC中，CAR-T靶向癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、鸟苷酸环化酶2C（guanylate cyclase 2C，GUCY2C）、肿瘤相关糖蛋白72（tumor-associated glycoprotein 72，TAG72）、上皮细胞黏附分子（epithelial cell adhesion molecule，EpCAM）、自然杀伤细胞2族成员D配体（natural killer group 2 member D ligand，NKG2DL）、主要组织相容性复合体Ⅰ类相关链A/B（major histocompatibility complex class I-chain related A/B，MICA/MICB）和UL-16结合蛋白 3（UL-16 binding protein 3，ULBP3）。但是只有当这些靶点在Ⅳ期CRC组织中高表达，而在其他正常组织中低表达时，CAR-T细胞治疗才能有效。正常条件下，这些分子在正常细胞膜上以较低或检测不到的水平存在，然而在应激、恶性转化和感染的情况下，可出现高表达[37]。由于存在局限性，目前仍然没有药物被批准用于CRC的免疫治疗中；此外，还有肿瘤疫苗和细胞因子都是具有前景的CRC免疫治疗方法。

5 小结与展望

对于绝大部分诊断为Ⅳ期CRC患者来说，已失去了手术治愈的机会，放疗及药物治疗为目前主要治疗策略，其治疗的目的为延长生存期，提高生活质量。但在临床上患者之间存在个体差异，因此需要制订个体化治疗方案。结合最新中国CRC诊疗规范及NCCN指南，针对Ⅳ期CRC患者建议行化疗或联合原发灶放疗，化疗方案包括CapeOx、FOLFIRI、FOLFOX 及 FOLFOXIRI方案，均为Ⅳ期CRC的一线化疗方案。放疗技术则推荐3D-CRT技术，相比二维放疗技术具有更好的剂量覆盖性、均匀性、适形性，并降低放疗相关不良反应发生率。同时检测KRAS、HER2基因状态，选择是否联合靶向治疗，在靶向药物问世之后，靶向药物的特殊作用机制能有效辅助细胞毒性药物对细胞进行杀灭。目前用于Ⅳ期CRC的靶向药物主要有抗VEGF和EGFR两类，但对于KRAS突变型Ⅳ期CRC患者，不推荐使用抗EGFR类靶向药物，因为在KRAS突变型CRC细胞中，EGFR在无活化信号的刺激下仍可处于激活状态。同样HER2阳性的Ⅳ期CRC患者也不建议使用抗EGFR类靶向药物，因其对抗EGFR类靶向药物耐药。由于近年来对PD-1/PD-L1、CTLA4免疫检查点的深入研究，已取得了瞩目的突破，CTLA4、PD-1/PD-L1等抑制剂在临床上的应用，在一定程度上延长了Ⅳ期CRC患者的生存期。

虽然放化疗、靶向治疗及免疫治疗对Ⅳ期CRC有着显著的治疗效果，但其存在的不良反应也同样值得深思。如何既延长生存期又提高生活质量，一直以来都是医学工作者不断探索的方向。精准靶向免疫治疗可能成为未来治疗Ⅳ期CRC的最佳选择，随着科学技术的不断发展，未来可期。