心脏移植术后肾损伤相关并发症研究进展

夏天 余文静 李飞

心脏移植是治疗终末期心力衰竭的有效手段，2018年国际心肺移植学会（International Society of Heart and Lung Transplantation，ISHLT）报道的心脏移植受者术后1年生存率超过85%，中位生存时间超过12年[1-2]。近年来，心脏移植手术操作、围手术期管理和免疫抑制剂应用等方面都取得了巨大进步，但一系列严重术后并发症仍然是影响受者生存质量和长期存活的重要危险因素[3-5]。其中，急性肾损伤是心脏移植术后早期常见并发症之一，不仅会增加受者术后早期病死率，并且显著增加术后远期慢性肾病和终末期肾病的发生率，对受者的远期预后构成严重威胁[6-7]。围手术期多种危险因素均与心脏移植术后早期急性肾损伤的发生有着密切联系。此外，心脏移植术后免疫抑制剂的使用也显著影响受者远期肾功能[8-9]。因此，本文就心脏移植术后肾损伤相关并发症的发生情况、危险因素、防治等方面的研究进展进行综述，为临床治疗提供借鉴，旨在改善受者预后。

1 心脏移植术后肾损伤相关并发症的发生情况

心脏移植术后急性肾损伤十分常见，据报道高达70%的心脏移植受者术后早期存在不同程度的急性肾损伤，其中20%～40%达到了改善全球肾脏病预后组 织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）提出的Ⅱ期急性肾损伤[血清肌酐升高2.0～2.9倍，尿量 ＜0.5 mL/（kg·h）持续 12 h以上 ]或更高的急性肾损伤标准[10-11]。2019年一项包含137 201例心脏移植受者的回顾性分析研究结果显示，心脏移植术后急性肾损伤的发生率为47.1%，其中需要肾脏替代治疗的重度急性肾损伤发生率为11.8%[12]。同时，Fortrie等[13]的回顾性研究发现，心脏移植术后未发生急性肾损伤的受者1年病死率为4.8%，合并Ⅲ期急性肾损伤[血清肌酐升高3.0倍以上或≥353.6 μmol/L或需要启动肾脏替代治疗，尿量＜0.3 mL/（kg·h）持续24 h以上或无尿持续12 h以上]受者1年病死率为14.7%（P＜0.008），其中需要肾脏替代治疗的受者1年病死率高达28.2%（P＜0.005）。华中科技大学同济医学院附属协和医院2015年至2020年466例成人心脏移植受者中，62例术后进行了不同持续时间的肾脏替代治疗，心脏移植术后发生急性肾损伤且需要肾脏替代治疗的比例为13.3%。

慢性肾病同样是心脏移植术后的严重并发症，尽管大多数心脏移植受者只发展为轻度到中度慢性肾病，但有研究表明，5%～20%的受者可能发展为终末期肾病，需要在心脏移植术后10年内进行长期透析治疗，甚至最终选择肾移植[14-15]。与非心脏移植的终末期肾病患者相比，心脏移植术后发展为终末期肾病且接受长期间断透析患者的病死率明显增加（41.2%比56.2%，P＜0.01）[16]。一项包含614例心脏移植受者的回顾性分析研究结果显示，121例（19.7%）最终发展为终末期肾病，发病的中位时间为心脏移植术后92个月，其中发病时间在术后5年内、5～10年和10年后的例数分别为30例（24.8%）、58例（47.9%）和33例（27.3%）[17]。

2 心脏移植术后肾损伤相关并发症的危险因素

围手术期多种危险因素均与心脏移植术后急性肾损伤的发生有着密切联系。术前基础肾功能，体质量指数（body mass index，BMI），合并糖尿病、高脂血症、高血压等基础疾病均为引起心脏移植术后肾损伤的危险因素[18-19]。Fortrie等[13]研究发现，术前基础肾功能较低分组受者的肾小球滤过率与术后急性肾损伤发生风险增加之间存在显著相关性，术前肾小球滤过率≥60 mL/（min·1.73 m2）的受者术后不同程度急性肾损伤的发生率为70.2%，而肾小球滤过率＜60 mL/（min·1.73 m2）的受者术后急性肾损伤的发生率为80.2%（P＜0.005）。Jocher等[20]研究表明心脏移植术后发生急性肾损伤的受者中位BMI明显高于未发生急性肾损伤的受者（29.4 kg/m2比27.1 kg/m2，P＜0.005），合并糖尿病（37%比23%，P＜0.05）和高脂血症（75%比59%，P＜0.005）的患者的占比也明显较高，这可能与糖尿病等造成的肾脏微血管病变有一定关联。

术中体外循环时间和供心冷缺血时间过长、大量输注血制品同样会造成急性肾损伤。急性肾损伤在接受体外循环手术患者中的发生率为18.2%～30.0%，长时间的体外循环可以导致溶血反应、血红蛋白和乳酸水平升高，同时刺激炎症因子、炎症细胞及补体系统，启动全身炎症反应，造成肾损伤[21-22]。过长的供心冷缺血时间会增加体外循环辅助时间，增加术后原发性移植物功能障碍（primary graft dysfunction，PGD）和低心排血量等并发症的发生率，使肾脏处于低灌注状态的时间延长，进而导致急性肾损伤的发生[23]。此外，大量研究表明术中输注红细胞、新鲜冷冻血浆或血小板是心脏手术后急性肾损伤、感染、死亡等并发症的独立危险因素，且与心脏手术后不良结局存在剂量依赖关系。库存血经过长时间体外储存后会产生大量的促炎物质，同时红细胞的形变能力和携氧能力显著降低，在输注过程中容易加剧溶血、血管收缩和炎症反应等，这些因素可能导致急性肾损伤[24-25]。

术后PGD、早期启动钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）免疫抑制方案和大量使用血管活性药物等也是心脏移植术后急性肾损伤的危险因素。Nicoara等[26]在一项回顾性研究中发现，心脏移植术后PGD是发生Ⅱ期和Ⅲ期急性肾损伤的危险因素之一，PGD后使用心室辅助装置和体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）可显著增加心脏移植术后急性肾损伤的发生率。同时，Nicoara等[26]的研究结果表明心脏移植术后急性肾损伤受者血管升压药物的使用剂量较高，急性肾损伤组的心排血指数和平均动脉压与非急性肾损伤组相似，这表明急性肾损伤受者需要更高剂量或更长持续时间的血管升压药物来维持平均动脉压，而血管升压药物的大量使用会引发肾脏微动脉收缩、肾脏灌注降低，进而导致急性肾损伤。Fortrie等[13]发现，与围手术期或术后早期直接使用CNI的受者相比，术后早期采用免疫球蛋白（白细胞介素-2受体拮抗剂、抗胸腺细胞球蛋白、注射用巴利昔单抗等）进行免疫诱导的受者，急性肾损伤的发生率显著降低。其中，使用免疫诱导治疗方案的受者和直接使用CNI治疗的受者Ⅲ期急性肾损伤的发生率差异有统计学意义（16.0%比28.3%，P＜0.01）。

心脏移植术后慢性肾病同样是较为常见的并发症，通常归因于长期使用CNI造成的肾脏不良反应。有效的免疫抑制方案可显著改善心脏移植受者预后，然而，随着受者生存周期的延长，免疫抑制剂的长期不良反应变得更加明显[27-28]。Grupper等[29]研究发现，延长CNI使用时间可显著增加终末期肾病的发生率，使用无肾毒性的新型免疫抑制剂——西罗莫司替代CNI可以显著降低慢性肾病的发生率（6%比57%，P＜0.001）。除长期使用CNI导致的肾毒性外，Chen等[30]在一项248例心脏移植受者的回顾性研究中发现，术前血清肌酐水平过高、合并糖尿病以及高龄等同样是术后并发慢性肾病的独立危险因素。

3 心脏移植术后肾损伤相关并发症的防治

心脏移植术后早期急性肾损伤的发生率较高，因此在围手术期识别相关危险因素并积极干预可以减少术后急性肾损伤的发生[31-32]。若受者术前肾功能不全是左心功能差、心排血量低导致的血流灌注不足所致，应予以改善心功能的药物或机械辅助循环支持治疗，以改善心功能及肾脏血供；若因右心室功能受损、静脉淤血导致过高的中心静脉压等因素引起，则应积极减轻患者容量负荷[33]。合并糖尿病、高血压、高血脂等基础疾病的心脏移植受者更容易在术后发生急性肾损伤，术前应严格控制，调整降糖方案维持正常血糖水平，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂及降脂药物也应被视为一线治疗。

心脏移植术后发生轻度急性肾损伤时，可以通过调整血管活性药物、利尿药及控制有效血容量等手段改善血流动力学，从而保证肾脏的有效灌注[34]。一旦发生较为严重的急性肾损伤，及时、合理使用肾脏替代治疗非常重要[35]。肾脏替代治疗最重要的指征是容量超负荷、高钾血症和代谢性酸中毒。把握肾脏替代治疗的时机，在持续性少尿或血清肌酐进行性升高但未达到肾功能不全时就开始肾脏替代治疗非常关键。尽管有研究表明使用肾脏替代治疗，心脏移植术后急性肾损伤可能会影响肾功能的恢复及增加进展为慢性肾病的风险[36]，然而一旦错失早期有效的干预时机，可能会造成肾功能的急剧恶化，进而导致严重并发症发生和病死率升高。研究表明，在心脏外科手术后出现尿量持续性减少、血清肌酐进行性升高等表明肾功能不全正逐步发展的表现时，进行早期的“预防性”肾脏替代治疗可以改善预后[37-38]。

CNI可引起肾脏入球小动脉和出球小动脉收缩，降低肾脏血流灌注及肾小球滤过率，长期使用会导致肾功能受损。对于心脏移植术后晚期并发慢性肾病的受者，减少CNI的剂量可以改善肾功能[39]。Groetzner等[40]研究也发现，心脏移植术后使用吗替麦考酚酯+西罗莫司逐渐替代CNI免疫治疗方案的受者，肾功能得到了更好的维护。肾移植同样是心脏移植术后晚期并发慢性肾病受者的有效治疗方式之一。Lonze等[41]在一项包括568例心脏移植受者的回顾性研究中发现，心脏移植术后并发终末期肾病时，接受肾移植治疗方案受者的死亡风险比长期透析维持的受者降低43%。同时，Grupper等[29]在一项回顾性研究中发现，心脏移植术后并发终末期肾病接受肾移植受者的中位生存期与未发生终末期肾病的心脏移植受者相当（17.5年比17.1年，P＞0.05），与并发终末期肾病但未接受肾移植治疗的受者相比，中位生存期明显延长（17.5年比7.3年，P＜0.001），这表明肾移植可以为并发终末期肾病的心脏移植受者带来生存获益。

4 小 结

心脏移植术后急性肾损伤是早期常见并发症之一，可导致慢性肾病和终末期肾病的发生，肾损伤相关并发症严重影响受者的近期及远期生存率。围手术期多种危险因素及术后免疫抑制方案的选择可以影响受者近期和远期肾功能。识别存在肾损伤的高危因素，及时给予针对性干预是治疗的关键。术前改善患者的心功能及肾脏有效灌注，严格控制血糖、血压水平，术后对肾功能严重损伤的患者及时进行肾脏替代治疗，同时减少肾毒性药物的长期过量使用，可以降低心脏移植术后肾损伤相关并发症的发生率，提高受者的生存质量。