肺移植全球发展概况与展望

焦国慧 王梓涛 陈静瑜

肺移植作为终末期肺病的治疗手段，在全球历经60余年的发展。从1990年开始，全球已经完成超过70 000例肺移植手术[1]。国际心肺移植学会（International Society for Heart and Lung Transplantation，ISHLT）年度报告显示，自2013年以来每年全球肺移植手术量均超过4 000例。ISHLT对于胸腔器官移植队列的数据分析报告每年会关注一个主题，例如供、受者年龄，再次移植，术后早期移植物失功，移植的适应证，移植物缺血时间，多器官移植，供、受者匹配和特征等[2-10]，反映了不同时代下肺移植学科发展的研究热点。其中，边缘供肺与心脏死亡器官捐献 （donation after cardiac death，DCD）肺脏的应用、常温离体肺灌注（ex vivolung perfusion，EVLP）技术的临床应用、体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）应用于肺移植等成为近年来肺移植技术发展的亮点。尽管如此，肺移植术后生存率仍低于其他实体器官移植。供者短缺、供肺维护困难、原发性移植物功能障碍（primary graft dysfunction，PGD）、慢性移植物失功等问题仍然阻碍着肺移植的发展。在当前国际新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）疫情蔓延的大背景下，全球肺移植发展均受到不同程度的影响。我国在早期控制疫情发展的基础上，积极探索了新冠肺炎疫情下的肺移植发展模式，实现了移植数量和质量的全面提升，进一步提高肺移植的质量将是未来肺移植发展的重点。

1 肺移植供者和受者特征的变迁

随着越来越多的国家和地区开展肺移植，技术体系不断成熟，欧美国家的肺移植数量在全球所占比例呈下降趋势。2020年全美完成了2 597例肺移植，而2019年完成了2 759例[10]。受到新冠肺炎疫情的影响，全球肺移植的数量和肺移植中心的工作流程都经历了巨大改变，也逐渐形成了适应疫情特殊环境下的工作模式。2020年，在美国列入等待名单的受者中，有22例曾诊断新冠肺炎的患者接受肺移植。2021年1月至6月，197例曾诊断新冠肺炎的患者列入等待名单，168例接受肺移植。在新冠肺炎疫情初期，肺移植工作几乎停滞，到2021年，全美68个中心开展肺移植，20%的病例由年移植量超过100例的中心完成。

1.1 供者特征

全球供肺平均利用率逐年上升，目前为15%～20%，但仍低于心脏（30%）及肝肾（65%～70%），我国供肺利用率仅6%，还有较大的提升空间。2020年，全美捐献肺脏2 578例，2019年捐献2 755例。同时，供肺的选择标准也得到了重新定义。以往的理想标准更大程度上是基于临床经验，其准确性并没有实验数据的支撑。近年来，许多边缘肺的合理利用进一步扩大了供者池，例如年龄＞60岁、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen，PaO2）/吸入氧浓度（fraction of inspired oxygen，FiO2）＜300 mmHg（10 mmHg=1.33 kPa）、痰微生物学阳性等情况不再成为绝对禁忌，而应该在综合评估的基础上合理应用[11]。其中，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）阳性供者为扩展供者库提供了新的可能[12]。

EVLP为临床评估供肺并进行修复提供了全新的平台，通过在体外建立灌注与通气条件，为供肺提供与体内相似的保护性环境，达到准确评估、有效保护和修复受损供肺的目的。目前，加拿大多伦多EVLP系统可完成12 h离体灌注保存，对不可控DCD供者进行评估，并在EVLP平台的基础上探索了体外抗感染、抗病毒（巨细胞病毒和人类免疫缺陷病毒等）治疗、基因治疗等多种供肺修复技术，使质量未达标的供肺安全用于移植，提高了供肺的利用率[13]。Warnecke等[14]研制了便携式EVLP系统（Organ Care System,OCS），供肺取下后直接转接到OCS上，从而避免了冷缺血引起的肺脏损伤。EVLP与活体动物实现交叉循环灌注修复供肺也有报道，为异种器官移植实验研究等提供可能[15]。目前EVLP系统仍面临运行成本高昂、供肺维护时间存在瓶颈等问题，需要进一步研究解决。

1.2 受者特征

受者的特征发生着显著的变迁，包括受者老龄化、吸烟人群比例降低、合并糖尿病的比例升高等。这些因素极大推动了受者选择、治疗方案的不断改进，改变着医疗人员和患者对于肺移植的认知。以往认为高龄的终末期肺病患者不宜列入肺移植等待名单，然而随着人口老龄化和人们对生活质量要求的提高，这种观念受到了巨大的挑战。全球肺移植受者的中位年龄从50岁增长到57岁，从2011年开始，美国65岁以上患者持续增长，等待名单中的比例从18.6%增加到33.0%，2020年完成了65岁以上患者肺移植982例[16]。高龄受者的肺移植不应被认为是挑战器官分配伦理的偶然尝试，应逐渐深入探讨如何应对高龄患者多种合并症的围手术期挑战，并让受者最大获益。ISHLT报告指出，这种趋势反映了越来越多的高龄受者被移植中心接受，列入移植名单，这也给成熟和新兴的肺移植中心带来新的挑战和机遇。

伴随器官分配制度的改革，以往按区域器官分配的制度，将临床结局相关因素纳入考虑，从降低等待名单病死率和提高术后生存率的角度，不断突破地理位置和距离上的限制。北美地区供肺中位等待时间为42 d，限制性肺疾病患者的等待时间最短为36 d。肺源分配评分（lung allocation score，LAS）＞60分的患者持续增长，占12.3%。LAS在50～100分的患者，等待时间最短为17 d[16]。全球范围内，接受肺移植的受者术前合并症的比例也不断升高，例如术前合并糖尿病的患者比例由1990年的6.1%升高至2019年的20.1%。术前合并恶性肿瘤的患者比例从2.7%升高到7.9%[8]。除欧洲以外，北美地区及全球其他国家和地区肺移植受者诊断为特发性肺纤维化的比例越来越高，限制性肺疾病的患者比例已超过半数。肺移植发展的趋势也反映出，受者的年龄更大、肺纤维化性疾病患者更多、合并恶性肿瘤的患者比例更高。

肺移植受者选择上绝对禁忌证进一步减少，明显的胸壁或脊柱畸形、无法纠正的血液系统疾病以及体质量指数≥35.0 kg/m2不再被列为绝对禁忌证，而仅被认为是死亡相关的危险因素[17]。此外，相关研究表明，对于特定类型肺癌，如支气管肺泡细胞癌，肺移植术后受者的生存率虽略低于其他移植受者，但相较于正常病程的支气管肺泡细胞癌患者，肺移植仍延长了其生存时间[18]。肺移植受者的选择是一个动态过程，对于已被列入移植名单，但疾病情况可能发生变化的患者，必须实时监测、定期评估，若出现如体质量大幅变化、肾衰竭、抗生素治疗无效等情况，应考虑暂时或永久移除其接受移植的资格。据ISHLT于2021年发布的数据，全球上报肺移植受者的术后生存率经历了从1996年至2001年间的明显提高，到近年来基本稳定，＞60岁受者5年生存率最低为62%。急性和慢性移植物失功仍是肺移植术后受者死亡的主要原因，移植物术后的中位存活时间为6.2年[1]。在北美地区，肺移植受者术后1年急性排斥反应发生率为14.6%，术后1、5、10年生存率分别为89.4%、61.2%、33.1%。＞65岁受者5年生存率最低，约为50%。双肺移植受者5年生存率为63.1%，高于单肺移植受者的53.3%。限制性肺疾病受者5年生存率最低为57.8%，但LAS＞60分受者的病死率持续下降[16]。

2 儿童肺移植受者适应证的变化

儿童肺移植的发展在东、西方呈现不同的发展趋势。从2000年开始，全球儿童肺移植数量增长迅速，适应证的变化也具有时代特点。从1992年到2018年，ISHLT收到2 323例18岁以下肺移植受者的上报记录[7-8,10]，其中超过半数的儿童肺移植受者诊断为囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）[19]。然而，CF患者肺移植数量在2013年以后逐渐下降，2020年在美国仅有5例CF患者的肺移植和心肺联合移植上报，从而成为了儿童肺移植中的少数适应证群体。美国食品与药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）1997年批准了可吸入的妥布霉素应用于CF患者，2012年批准了囊性纤维化跨膜电导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）增效药物伊伐卡托（ivacaftor），美国和欧洲分别于2019年和2022年批准了基于伊伐卡托的三联药物治疗方案。至此，CF患者有更多药物治疗的机会，病情稳定进入成人期后可能才需要移植治疗，对于肺移植的需求显著降低，使得其他等待移植的患儿能获得更多宝贵的儿童供体[20-21]。美国儿童等待移植患者从2010年的249例，减少到2020年的88例。12～17岁儿童获得移植机会的比例最高，1～15岁儿童最低。2020年，0～17岁儿童肺移植共完成36例，分别由10个中心完成。46.9%的受者等待时间不到1个月，1年生存率为85.4%，5年生存率为53.7%[16]。药物治疗是否可以成为肺移植之外的另一选择，或者仅能延缓对肺移植的需求，等待儿童进入成人期再接受肺移植，还需要更多的临床随访证据。

2020年美国器官资源共享网络（United Network for Organ Sharing，UNOS）系统登记显示，原发性或特发性肺动脉高压成为儿童肺移植最常见的适应证，欧洲地区也同样如此[20]。世界卫生组织Ⅰ型肺动脉高压（包括特发性肺动脉高压）是儿童中最常见的类型，虽然药物和手术治疗方案也在进步，例如肺血管扩张剂、房间隔造口术和Potts分流术可以暂时缓解症状，但最终还是需要桥接到肺移植治疗。2020年UNOS收集的上报病例中，特发性肺动脉高压肺移植患儿的比例首次超过了CF患儿，成为如今美国儿童肺移植最主要的适应证[19,22]。同时，特发性肺动脉高压患儿接受心肺联合移植的比例在逐渐下降，仅进行肺移植治疗的理念被逐渐接受。我国CF患者的肺移植比例显著少于欧美地区，儿童肺移植的发展是从肺动脉高压患者的治疗起步，积累了近十年的经验[23]，加之我国学界对于肺动脉高压人群的研究水平与欧美国家同处于快速发展的轨道，肺移植也应在此领域加强与国际同行的交流互通，进一步提升学术地位。

随着技术的进步，婴幼儿接受肺移植治疗的数量逐渐增多，包括先天性心肺疾病、新生儿间质性肺疾病等[24]。其他逐渐扩大的适应证包括肺动脉高压、间质性肺疾病（如表面活性物质缺陷）和肺血管畸形。先天性心肺疾病中最常见的肺移植适应证是艾森曼格综合征相关的重度肺动脉高压，术中联合进行心内修补[25]。儿童间质性肺疾病的诊断相当繁杂[26-28]，近年来肺移植数量也增长明显，主要的病种包括ABCA3基因复合杂合变异和肺表面活性蛋白B缺乏以及非移植相关的闭塞性细支气管炎综合征等。目前我国和欧美地区肺移植中心都在逐步积累经验[29-30]，尚缺乏相关的指南和大规模队列研究证据，我们也应积极参与到国际交流与合作当中，推动儿童罕见疾病研究和肺移植治疗的发展进程。

3 新冠肺炎相关急性呼吸窘迫综合征的肺移植治疗

新冠肺炎疫情对全球医疗系统造成了巨大冲击。如何在新冠肺炎疫情蔓延的当下高质量开展肺移植工作，如何做好供者评估和移植受者管理工作值得移植同行思考。一项2020年开展的针对欧美主要肺移植中心疫情期间移植活动的调查显示，新冠肺炎疫情影响了大部分受访中心的移植工作，移植数量不同程度降低，一些中心暂停了移植工作以应对疫情发展[31]。在地域隔离、交通运输困难等显著影响供肺获取的开展，等待移植的患者感染新型冠状病毒后导致呼吸衰竭等因素综合影响下，等待期间病死率显著增加。在过去的两年间，最受到关注的是对于新冠肺炎患者严重急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）及不可逆性肺纤维化的治疗。我国于2020年2月报道全球首例新冠肺炎患者肺移植治疗之后，引发全球的关注和讨论，最终欧美的肺移植中心也开展了此类手术，且该人群的比例在各国移植登记队列中的比例均不断增加。我国于2020年2月至5月，对7例新冠肺炎相关ARDS且伴有明显肺纤维化、病程超过1个月且无肺功能恢复表现的患者进行肺移植治疗，其中在武汉接受肺移植治疗的2例患者分别经ECMO支持62、73 d后顺利出院[32-34]。新型冠状病毒感染早期引起的ARDS进展迅速，患者需要机械通气与ECMO支持的比例高于其他呼吸道病毒感染。即使新型冠状病毒核酸转阴后，病毒造成的肺纤维化仍严重损害患者肺功能。肺移植作为终末期肺病的有效治疗手段在疫情期间发挥了“最后一道防线”的作用。

随后全球其他肺移植中心开始陆续开展新冠肺炎相关呼吸衰竭患者肺移植，此类患者已经占到同期移植总量7%左右，其中以双肺移植为主[35]。尽管目前尚无肺移植治疗新冠肺炎相关呼吸衰竭的详细指南和专家共识，但在受者选择方面已有一些探索得到的经验可供参考，高龄、需要ECMO支持、低体质量指数、呼吸道深部拭子病毒核酸检测阳性等是进行肺移植的危险因素。2020年5月至9月，美国、意大利、奥地利和印度报道的12例病例中，受者中位年龄48岁，术后短期生存率与非新冠肺炎肺移植受者差异无统计学意义[36]。2020年6月至2021年6月，韩国完成11例新冠肺炎相关ARDS患者肺移植，受者中位年龄60岁，术前ECMO中位支持时间为49 d，术后72 h内PGD的发生率为18.2%。术后4 d 1例受者死亡，另有1例接受二次移植。术后中位随访时间322 d，10例受者存活，和同期需要ECMO支持的非新冠肺炎患者相比，结局差异无统计学意义[37]。截止至2021年9月，美国芝加哥西北大学医学院完成了30例新冠肺炎相关ARDS患者肺移植，受者中位年龄53岁，LAS为85.8分，术前ECMO使用率为56.7%；术后72 h内PGD的发生率为70%，术后中位住院时间为28.5 d，中位随访时间为351 d，30例受者均存活。与该中心同期接受肺移植的非新冠肺炎受者相比，术后状况差异无统计学意义[38]，部分受者术后存活已达1年。

随着疫情发展，部分肺移植中心报道了肺移植受者感染新冠肺炎的情况，如何平衡术后免疫抑制和抗病毒治疗，免疫抑制状态受者能否安全接种新冠疫苗，如何进行病区管理和受者教育等问题亟须解决[39]。我国在疫情暴发期间采取了果断的防控措施，最大限度避免了疫情扩散。得益于此，我国供肺获取和肺移植工作未受疫情显著影响，也未出现大量患者因终末期新冠肺炎需要移植的情况。目前全球主要流行的新型冠状病毒Omicron突变株对肺脏的损伤轻于Delta毒株，普遍完成疫苗免疫的人群中发展成重症患者的比例已明显降低，因新型冠状病毒感染而需要肺移植的患者也将减少。如何避免因疫情引起的移植工作停滞，减少移植受者因疫情造成的直接和间接伤害将是接下来的工作要点。

4 肺移植手术技术进展与新技术融合

肺移植手术技术的发展使更多受者从中获益。在手术切口方面，双侧前外侧切口的双肺移植术不仅缩短了切口长度，也减少了总体手术时间，使第二侧供肺的缺血时间减少。肺叶移植术与劈裂式肺移植术改善了供、受者胸腔容积不匹配的问题，使供肺利用率进一步提高[40-41]。近年来，ECMO作为更加理想的生命支持方式在临床中得到广泛应用[42]。ECMO可在术前桥接、术中支持和术后管理中分别发挥作用。无需全量肝素化和心脏停搏等优点使肺移植术中的ECMO支持已经基本取代了体外循环[43]。ECMO还可以在术中常规或预防性运用，以此控制再灌注，并对供肺提供保护性通气，减少缺血-再灌注损伤。术后延长ECMO支持时间还可以减轻PGD，减少ARDS引起的肺部并发症[44]。随着ECMO在等待肺移植患者、新冠肺炎患者中的大量应用，清醒状态下的支持伴随康复治疗甚至居家治疗成为对该器械未来研发的要求[45]。同样经历此发展历程的是左心室辅助装置，其从20世纪90年代开始发展，时至今日已经成为心脏移植以外，另一终点治疗的选择。根据体外生命支持组织的数据分析，在过去5年间，超过17 000例成人呼吸衰竭患者接受体外生命支持治疗，生存率为61%[46]，12%的患者支持时间超过6周[47]。因此，未来对于居家体外生命支持系统有需求的群体包括等待肺功能恢复的ARDS患者、等待肺移植的患者和不适宜进行移植的终末期肺病患者。

自2000年左右Xenios的无泵二氧化碳清除系统开始应用，到可穿戴的泵-肺单元Breethe OXY-1（美国Abiomed公司）通过FDA的510（k）审查，并可使用达6 h，体外人工肺系统的研发实现了跨越式的发展。美国密歇根大学研发了从肺动脉到左心房的人工肺，利用右心室作为氧合器的“泵”。Mobybox ECMO设备（德国Hemovent公司）通过气体驱动，不需要能源驱动运行，在体外试验中没有明显的血栓形成，产品获得CE认证，而该研发机构也被国内企业收购[48]。体外生命支持设备的功能性涂层也是研发的热点领域，目前常见的涂层包括磷酸胆碱或肝素涂层，都还没有证据证实其具有长期的抗血栓作用。新型的涂层包括离子带电荷表面、生物化学涂层（白蛋白、聚乙二醇、一氧化氮和抗凝药物）以及内皮化表面等[49]。如果说中空纤维膜引导了当今体外生命支持的时代，那么下一个时代可能是3D打印或微流控技术主导的膜材料时代[50]。新冠肺炎疫情推动了远程医学的发展，其不仅指监测相关参数（如左心室辅助装置的监测、心力衰竭的血流动力学参数等），还包括可居家治疗技术的监测（如居家血液透析）以及未来可用于院外的肺脏辅助装置等。

2022年初，美国移植同行开展的基因编辑猪心脏和肾脏移植，引发了全球的关注。异种器官移植研究和临床试验的历史并不短于常规的人体器官移植，而与基因编辑技术的联合，在实体器官移植领域再次取得突破[51]。目前基因编辑技术的迅速发展，让人类基因进入动物体内的速度超过了我们对基因本身及其相互作用的了解。基因编辑猪的肺脏也开始了狒狒移植的临床前试验[52]。由于肺脏面临复杂的免疫和微生物环境，肺血管内皮及其免疫微环境对外源移植物极为敏感，和其他器官移植的进展相比，异种肺移植的发展相对缓慢。目前报道的已建立的一些猪品系，还无法克服移植术后炎症反应显著的问题。即使增加基因修饰的位点，也与心脏和肾脏异种移植的状况不同，并不能避免移植术后血管的病理损伤。目前在异种肺移植领域，还没有找到最优化的基因编辑位点方案和免疫抑制治疗方案。凝血和免疫炎症相关的通路干预，是使得受体和移植物长期存活的关键，这些问题在异种肺移植领域如能获得突破，将更有益于等待肺移植的患者。

5 小 结

肺移植在全球经历了半个世纪的发展，在我国也高速发展了20余年。肺移植供者和受者特征、儿童肺移植受者的适应证随着时间和医疗技术的发展，发生了巨大的变化。肺移植在新冠肺炎相关ARDS患者中的治疗也受到全球瞩目。肺移植外科技术不断发展，也将与更多的新技术融合，在人工肺脏和异种移植领域获得新的突破。我们曾经面临器官伦理的挑战和学术交流的困难时期，但我国肺移植和相关领域发展的脚步始终没有停滞，我们的同行在国际舞台积极地发声。中国肺移植走向世界的目的，不仅是展现实力和获得认可，更重要的是作为器官移植这一改写患者命运领域的从业者，在为全人类的福祉共同奋斗。