先天性心脏病合并肺动脉高压患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI变化及临床意义

汪志新，刘 涛，陈彩艳

先天性心脏病(congenital heart disease, CHD)是儿科常见心血管疾病，发病可能与环境因素、遗传因素及孕妇接触毒物、药物、放射性物质相关[1]。若CHD未能及时治疗，长期左向右的血液分流会导致肺动脉血容量明显增加，进一步诱导内皮细胞增殖纤维化，促进平滑肌细胞增生、血管收缩和炎症反应等病理改变，导致肺小动脉闭塞、狭窄，随着疾病进展，肺动脉压力逐渐升高，在升高到一定程度后会导致缺损部位双向分流，患儿会出现双下肢水肿、发绀、乏力和呼吸困难等症状[2-3]。流行病学数据显示，CHD合并肺动脉高压(PH)的发病率为6‰～8‰，临床治疗复杂，病死率高[4]。因此，加强对CHD合并PH患儿的早期诊断是临床研究重点。心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)为反映心肌受损的新型标志蛋白，敏感度及特异度较佳[5]。氨基末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)是评估心肌功能早期受损的重要指标，在心功能诊断及心脏疾病治疗中具有重要作用[6]。肌钙蛋白I(cTnI)亦是评估心肌受损的重要标志物，在心肌受损后呈现升高趋势[7]。本研究分析CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP和cTnI的变化情况，并探讨上述指标与疾病进展相关性，旨在为该病临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年12月—2020年12月我院收治的符合纳入及排除标准的CHD患儿89例的临床资料。根据是否合并PH将其分为CHD合并PH组(68例)和单纯CHD组(21例)；另选取同期在我院进行体检的健康体检儿23例作为健康对照组。3组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1，具有可比性。本研究符合赫尔辛基宣言相关准则。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合CHD相关诊断标准[8]；②入组前6个月无感染性疾病发生；③临床资料完整；④患者和(或)其家属签署相关知情同意书。排除标准：①合并其他先天性疾病者；②合并肝肾功能不全者；③合并凝血功能异常者。

1.3观察指标 比较CHD合并PH组、单纯CHD组及健康对照组3组及不同心功能分级CHD患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平，不同疾病严重程度CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平和心功能指标；探讨CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平和心功能分级与疾病严重程度的相关性，以及血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平与心功能指标的相关性。

表1 合并与未合并PH CHD患儿及健康体检儿一般资料比较

纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级[9]：患有心脏病，但体力活动不受限制，一般体力活动不会引起心绞痛、气喘、心悸或过度疲劳，为Ⅰ级；患有心脏病，体力活动受到限制，休息时无症状，进行一般体力活动时会引起心绞痛、气喘、心悸或过度疲劳等，为Ⅱ级；患有心脏病，体力活动明显受限，休息时无症状，为Ⅲ级；患有心脏病，休息时亦伴随心绞痛或其他心功能不全症状，任何体力活动均会增加不适感，为Ⅳ级。疾病严重程度判定[8]：根据静息状态下肺平均动脉压(mPAP)将CHD合并PH患儿分为轻、中和重度，mPAP 25～35 mmHg为轻度，mPAP 35～45 mmHg为中度，mPAP≥45 mmHg为重度。

抽取受试者空腹静脉血5 ml，室温静置30 min待其凝固，离心处理后分离血清，采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验法检测血清H-FABP水平，采用全自动免疫透射比浊法检测血清NT-proBNP和cTnI水平。采用美国惠普公司生产的彩色超声仪(型号为IE33)检测CHD合并PH患儿心功能指标，设置探头频率2～4 MHz，患儿取左侧卧位，并取心尖四腔新切面，应用改良Simpson单平面法计算左心室射血分数(LVEF)和左心室短轴缩短率(LVFS)。

2 结果

2.1合并与未合并PH CHD患儿及健康体检儿3组血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平比较 3组血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平总体比较差异均有统计学意义(P<0.05)。血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平CHD合并PH组和单纯CHD组均高于健康对照组，CHD合并PH组均高于单纯CHD组(P<0.05)。见表2。

表2 合并与未合并PH CHD患儿及健康体检儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平比较

2.2不同心功能分级CHD患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平比较 不同心功能分级CHD患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平总体比较差异均有统计学意义(P<0.05)。血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平Ⅰ、Ⅱ级CHD患儿均低于Ⅲ级CHD患儿，Ⅰ级CHD患儿均低于Ⅱ级CHD患儿(P<0.05)。见表3。

表3 不同心功能分级CHD患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平比较

2.3不同疾病严重程度CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平比较 不同疾病严重程度CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平总体比较差异均有统计学意义(P<0.05)。血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平轻、中度CHD合并PH患儿均低于重度CHD合并PH患儿，轻度CHD合并PH患儿均低于中度CHD合并PH患儿(P<0.05)。Spearman相关性分析发现，CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平与疾病严重程度均呈正相关(rH-FABP=0.984、rNT-proBNP=0.935、rcTnI=0.969，P<0.001)。见表4和图1。

表4 不同疾病严重程度CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平比较

图1 CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平与疾病严重程度相关性分析

2.4不同疾病严重程度CHD合并PH患儿心功能指标比较 不同疾病严重程度CHD合并PH患儿心功能指标总体比较差异均有统计学意义(P<0.05)。LVEF、LVFS轻、中度CHD合并PH患儿均高于重度CHD合并PH患儿，轻度CHD合并PH患儿均高于中度CHD合并PH患儿(P<0.05)。Spearman相关性分析发现，CHD合并PH患儿LVEF、LVFS与疾病严重程度均呈负相关(rLVEF=-0.891、rLVSF=-0.853，P<0.001)。见表5和图2。

表5 不同疾病严重程度CHD合并PH患儿心功能指标比较

图2 CHD合并PH患儿心功能指标与疾病严重程度相关性分析

2.5CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平与心功能指标相关性 Spearman相关性分析发现，CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平与LVEF、LVFS均呈负相关(P<0.001)，见表6和图3。

表6 CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平与心功能指标相关性分析结果

图3 CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平与心功能指标相关性分析

3 讨论

CHD合并PH是儿科严重心血管疾病之一，影响患儿身心健康，严重时危及患儿生命。因此，加强对合并PH CHD的早期诊断及治疗有望改善CHD患儿预后。当前临床主要采用右心导管检测PH患者血流动力学参数，这亦是临床操作“金标准”[10]。有学者提出，血清学指标的无创检查在CHD合并PH早期诊断中具有重要意义[11]。本研究分析CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP和cTnI的变化情况，并探讨上述指标与疾病进展相关性，旨在为改善CHD合并PH患儿预后提供帮助。

本研究结果显示，血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平CHD合并PH组和单纯CHD组均高于健康对照组，CHD合并PH组均高于单纯CHD组。提示临床可通过检测血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平为CHD合并PH患儿早期诊断提供依据。另外，本研究结果显示血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平轻、中度CHD合并PH患儿均低于重度CHD合并PH患儿，轻度CHD合并PH患儿均低于中度CHD合并PH患儿。说明CHD合并PH患儿随着疾病严重程度逐渐加重血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI呈升高趋势，提示血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI可作为CHD合并PH患儿疾病严重程度的辅助诊断指标。H-FABP为可溶性蛋白质，在心肌中的含量较骨骼肌高10倍，与心肌损伤有明显相关性[12]。H-FABP在心脏可溶性蛋白质中占4%～8%，参与心肌细胞脂肪酸的转运、摄取和代谢[13]。在生理情况下，H-FABP在细胞间液及血浆中不表达，而在心肌细胞受损时，神经内分泌被激活，明显增加心肌细胞膜通透性及完整性，H-FABP则大量产生并释放入血[14]。cTnI在正常情况下呈低表达甚至不表达，而在心肌受损后因分子量小，迅速释放入血，是心肌受损的敏感性指标[15]。本研究结果显示，血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平Ⅰ、Ⅱ级CHD患儿均低于Ⅲ级CHD患儿，Ⅰ级CHD患儿均低于Ⅱ级CHD患儿。提示随着心功能分级的发展，CHD患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI呈现升高趋势。本研究结果还显示，LVEF、LVFS轻、中度CHD合并PH患儿均高于重度CHD合并PH患儿，轻度CHD合并PH患儿均高于中度CHD合并PH患儿。提示CHD合并PH患儿随着mPAP升高，心肌缺血和缺氧程度逐渐加重，心功能受损也逐渐加重。CHD合并PH患儿心肌处于缺血缺氧状态，心肌受损严重，且随着mPAP升高，心肌收缩力明显降低，导致出现不同程度心功能不全，加重心肌损伤[16-19]。H-FABP多存在于心肌细胞中，主要参与线粒体的β氧化过程，介导三磷腺苷生成，提供心肌所需能量，在心肌出现缺血缺氧后，机体则会动用大量脂肪酸供能，导致H-FABP明显升高[20]。李蓉等[21]研究提出，重症肺炎合并心力衰竭患儿随着心功能分级升高，cTnI呈升高趋势，与本研究结果相似。cTnI仅在心肌细胞中存在，是调节心肌兴奋收缩耦联的主要蛋白，小部分以可溶性形式在细胞质中游离，大部分以结构蛋白不可溶形式在肌原纤维上固定。在正常情况下，cTnI无法穿透完整细胞膜进入血液循环，而在心肌细胞受损后cTnI则会释放入血，cTnI是当前常用的心肌细胞损伤标志物，其水平升高意味着心肌受损程度的加重[22]。随着mPAP及阻力升高，右心室后负荷明显增加，随着右心室的相对扩张，会导致三尖瓣反流，而右心室的前负荷则明显增加，容量负荷及压力对心肌细胞产生牵张作用，进一步增加心肌细胞合成分泌NT-proBNP[23]。另外，本研究Spearman相关性分析发现，CHD合并PH患儿LVEF、LVFS与疾病严重程度均呈负相关，提示CHD合并PH患儿随着心肌细胞损伤程度的加重，心功能指标均明显降低。本研究结果显示，血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平轻、中度CHD合并PH患儿均低于重度CHD合并PH患儿，轻度CHD合并PH患儿均低于中度CHD合并PH患儿；Spearman相关性分析发现，CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平与疾病严重程度均呈正相关。苏建军和韩允[24]研究报道CHD合并PH患儿血清NT-proBNP水平与mPAP水平呈正相关，血清NT-proBNP水平可间接反映CHD合并PH患儿病情严重程度，与本研究结果基本相似。提示随着mPAP升高，CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI均明显升高，临床可通过检测血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平评估CHD合并PH患儿疾病进展，为临床治疗提供依据。本研究Spearman相关性分析发现，CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平与LVEF、LVFS均呈负相关。进一步提示血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平检测可为临床评估CHD合并PH患儿疾病进展提供依据。

综上所述，CHD合并PH患儿血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平随着mPAP增高呈上升趋势，且与心功能指标呈负相关，临床监测其水平变化可用来评估CHD合并PH患儿疾病进展情况，并为此类患儿临床治疗提供依据。本研究创新点在于探讨血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平与CHD合并PH患儿心功能分级及心功能指标相关性，为CHD合并PH患儿临床诊断及治疗提供依据，但本研究纳入病例数较少，尚需扩大病例数研究以证实上述结果。