系统性红斑狼疮患者血清半乳糖凝集素-3水平与疾病活动度及并发狼疮性肾炎的相关性研究

陈灵芝，钟开义，陈立国

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus， SLE)是一种可侵犯多个脏器的自身免疫性疾病，肾脏是SLE患者最常见的累及脏器，临床将这些不同病理类型的肾脏损伤统称为狼疮性肾炎(lupus nephritis， LN)[1]。LN是导致终末期肾脏病的主要疾病之一，目前临床整体治疗效果欠佳，因此尽早发现及控制LN对于改善SLE患者的预后具有重要的意义[2]。近年来的研究发现，部分生物标志物可反映SLE患者的疾病活动度以及肾脏受损情况，如B细胞激活因子[3]、血管细胞黏附分子-1[4]等。半乳糖凝集素-3(Gal-3)是类风湿关节炎、系统性硬化症等多种自身免疫性疾病的生物标志物[5-6]，其在炎症反应和免疫应答中均起到了重要的调节作用，且有相关研究显示，Gal-3的表达水平可反映糖尿病肾病患者的肾脏受损情况，其在肾脏疾病的肾脏纤维化中起到了重要的作用[7-8]。目前国内外鲜有研究分析Gal-3与SLE患者肾脏受损情况的关系。鉴于此，本研究分析了血清Gal-3与SLE患者疾病活动度及并发LN的关系，以期为辅助临床评估患者疾病活动度和肾脏受损情况提供新的生物标志物。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年9月—2021年2月在我院接受治疗的SLE 127例作为SLE组，男25例、女102例，年龄(35.42±11.58)岁，体质量指数(BMI)为(21.66±2.41)kg/m2。纳入标准：均符合相关标准[9]，临床诊断为SLE；临床资料完整，自愿参与本次研究。排除标准：合并有其他自身免疫性疾病者；合并有恶性肿瘤者；合并全身严重感染者；存在心、肝、肺、脑等重要器官功能障碍者；处于妊娠期的患者；近2个月接受过大型外科手术治疗者。另选取同期在我院体检健康的志愿者50例作为对照组，男11例、女39例，年龄(37.04±10.68)岁，BMI(21.72±1.89)kg/m2。对照组各项体检项目均正常，且自愿参与本次研究。SLE组与对照组性别、年龄、BMI比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院医学伦理委员会审批。

1.2仪器与试剂 Gal-3酶联免疫吸附试验试剂盒，美国R&D公司；酶标仪Elx800，美国Biotek公司。

1.3方法

1.3.1诊断标准及分组：LN的诊断标准[10]为,①持续尿蛋白水平>0.5 g/d或尿常规蛋白+++ 及以上；②肾活检确诊；③管型：红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合管型。以上3项符合其中任意一项即可诊断为LN。根据SLE患者是否合并LN分为LN组84例和非LN组43例。

1.3.2资料收集及检测方法：收集患者的性别、年龄、BMI、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)、肌酐(Cr)、尿素(BUN)、抗双链DNA抗体(抗dsDNA抗体)、抗心磷脂抗体(ACA)等资料。采用SLE疾病活动度指数(SLEDAI)评分评估患者的疾病活动度，SLEDAI评分为0～4分则代表基本无活动，5～9分代表轻度活动，10～14分代表中度活动，≥15分代表重度活动[11]。抽取所有研究对象空腹静脉血5 ml，采用离心机以3000 r/min的转速离心10 min，提取血清，置于低温环境下保存待测。采用Gal-3酶联免疫吸附试验试剂盒检测血清Gal-3水平。

2 结果

2.1SLE组与对照组临床资料比较 SLE组与对照组SBP、DBP、TC、TG比较差异均无统计学意义(P>0.05)；SLE组Cr、BUN、NLR值以及血清Gal-3水平均高于对照组(P<0.01)。见表1。

表1 SLE组与对照组相关指标比较

2.2LN组和非LN组临床资料比较 LN组与非LN组的SBP、DBP、TC、TG水平及抗dsDNA抗体阳性率、ACA阳性率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；LN组Cr、BUN、NLR、SLEDAI评分以及血清Gal-3水平均明显高于非LN组(P<0.01)。见表2。

表2 LN组和非LN组相关指标比较

2.3SLE患者血清Gal-3与其他指标的相关性分析 经相关性分析显示，SLE患者血清Gal-3与性别、年龄、BMI、SBP、DBP、TC、TG均无明显相关性(r=0.096、0.102、-0.114、0.201、0.158、0.239、0.287，P>0.05)，与NLR、Cr、BUN、SLEDAI评分均呈正相关(r=0.404、0.349、0.324、0.456,P<0.05)。

2.4血清Gal-3对SLE患者并发LN的评估价值分析 经ROC分析显示，血清Gal-3可辅助评估SLE患者并发LN，ROC曲线下面积为0.863(95%CI：0.801，0.924)，根据最大约登指数确定最佳截断值，结果发现当截断值取7.82 ng/ml时，敏感度为70.24%，特异度为88.37%，约登指数为0.586。ROC曲线见图1。

图1 血清Gal-3评估SLE患者并发LN的ROC曲线图

3 讨论

LN是SLE患者最常见的并发症，尽管近年来LN的治疗取得了一定的进展，但整体疗效依然欠佳，仍有20%的LN患者在10年内会进展为终末期肾病，这也是导致SLE患者死亡的主要原因之一[12]。SLE是各种因素导致的免疫失调和对自身抗原的耐受性破坏引发的疾病，其并发LN的发病机制较复杂，可能与基因、表观遗传修饰异常以及环境因素刺激等有关[13]。SLE患者免疫失调后自身抗体可与肾脏固有细胞表面抗原或系膜基质结合形成原位免疫复合物，而免疫复合物的沉积可释放一系列细胞因子，促进机体的炎症反应，肾脏固有细胞在炎症环境下会出现炎症性损伤，促进肾纤维化进展，进而导致LN[14]。抗dsDNA抗体、ACA均是临床辅助诊断SLE的常用指标，在SLE患者中有较高的阳性率，但其对SLE患者的肾功能损伤情况不敏感，因此诊断LN的价值较低。

Gal-3是β半乳糖苷酶结合凝集素超家族的成员之一，其具有丰富的生物学功能，可调节细胞黏附、活化及趋化，还可促进炎症反应及纤维化，与心力衰竭、肥胖症、糖尿病等多种疾病密切相关[15]。近年来研究显示，Gal-3在自身免疫性疾病的发生、发展中起到了重要的作用[16]；SHI等[17]的研究发现，Gal-3在SLE患者血清中的表达水平高于健康人群，且与患者的皮损状态及疾病活动度有关。本研究结果也显示，SLE组血清Gal-3水平高于对照组，与SHI等[17]研究结果一致。Gal-3在SLE患者体内异常高表达的具体原因尚不清楚，在炎症环境下巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞中的Gal-3水平均会明显上升[18]，且Gal-3在心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病等多种炎症性疾病中均异常高表达[19-20]，因此可推测SLE患者血清Gal-3水平升高可能与患者机体处于慢性炎症状态有关。本研究进一步分析发现，LN组血清Gal-3水平高于非LN组，且SLE患者血清Gal-3与NLR、Cr、BUN、SLEDAI评分均呈正相关，提示Gal-3与SLE患者的疾病活动度及肾损伤情况密切相关，其可能参与了LN的发生、发展。Gal-3可能通过以下几个途径影响SLE患者的肾功能：①Gal-3在炎症反应的刺激下会分泌增加，而高表达的Gal-3又可促进炎性细胞黏附、活化及炎性因子释放，进一步加重机体的炎症反应，对肾脏造成炎症性损伤[21]；在炎症环境下肾脏固有细胞可释放多种细胞因子，使得肾脏发生病理性增殖和纤维化，进而致肾病进展[8]；②Gal-3可通过调节转化生长因子-β1/Smad途径促进纤维化进展，该作用已在心脏纤维化、肺纤维化等多种脏器纤维化中得到验证[22-23]，肾脏纤维化是各种慢性肾脏疾病发生、发展的共同通路，因此Gal-3很可能通过促进肾脏纤维化进展来影响SLE患者的肾功能。此外，本研究ROC分析发现血清Gal-3对SLE患者并发LN的评估价值较高，提示血清Gal-3可用于临床辅助评估SLE患者并发LN的风险。

综上所述，SLE患者血清Gal-3呈异常高表达，且表达水平与患者疾病活动度有关，血清Gal-3可用于辅助评估患者并发LN的情况。然而本研究病例数较少，相关结论还有待更大型的研究进行验证。且本研究仅能说明血清Gal-3的表达水平与SLE患者的肾损伤情况密切相关，但其参与LN的具体作用机制尚不清楚，还需要更多的基础实验研究证实。